Содержание к диссертации
Введение
1 Данные литературы и анализ состояния вопроса 15
1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез эпилепсии 15
1.2 Основные клинические формы и особенности течения эпилепсии у подростков 18
1.3 Инструментальные методы диагностики эпилепсии 22
1.4 Общая характеристика гормонального статуса 25 1.4.1Особенности эндокринной системы мужского организма 31
1.4.2 Особенности эндокринной системы женского организма 32
1.4.3 Изменения гормонального статуса при эпилепсии 35
1.4.4 Влияние противоэпилептической терапии на функцию эндокринной системы 36
2 Общая характеристика собственного материала и основных методов исследования 38
2.1 Общая характеристика клинического материала 38
2.2 Методы клинического исследования 38
2.2.1 Оценка неврологического статуса 39
2.2.2 Оценка соматического статуса 39
2.3 Методы инструментального обследования 39
2.3.1 Методика оценки биоэлектрической активности головного мозга 39
2.3.2 Методика проведения магнитно-резонансной томографии 40
2.4 Лабораторные методы диагностики 40
2.4.1 Исследование клинических показателей крови и мочи 40
2.4.2 Исследование биохимических показателей крови 40
2.4.3 Методики определения показателей гормонов в плазме крови 42
2.5 Статистическая обработка результатов 48
3 Результаты клинико-анамнестического, инструментального и лабораторного обследования детей с эпилепсией 50
3.1 Особенности этиологии, клинического течения эпилепсии у обследованных мальчиков 50
3.1.1 Данные анамнеза 50
3.1.2 Результаты неврологического и соматического обследования, осмотра других специалистов 52
3.1.3 Определение характера эпилептических приступов и формы эпилепсии, динамика течения заболевания 53
3.1.4 Проводимая противоэпилептическая терапия 55
3.2 Результаты инструментальных методов обследования мальчиков 57
3.2.1 Показатели ЭЭГ 57
3.2.2 Данные МРТ-исследования головного мозга 58
3.3 Результаты лабораторного обследования мальчиков 59
3.4 Особенности этиологии, клинического течения эпилепсии у обследованных девочек 60
3.4.1 Данные анамнеза 60
3.4.2 Результаты неврологического и соматического обследования, осмотра других специалистов 63
3.4.3 Определение характера эпилептических приступов и формы эпилепсии, динамика течения заболевания 64
3.4.4 Проводимая противоэпилептическая терапия 66
3.5 Результаты инструментальных методов обследования девочек 69
3.5.1 Показатели ЭЭГ 69
3.5.2 Данные МРТ-исследования головного мозга 70
3.6. Результаты лабораторного обследования девочек 71
3.7 Показатели гормонов в плазме крови у мальчиков с эпилепсией и
группы сравнения 73
3.7.1 Результаты исследования содержания гормонов у мальчиков группы сравнения 73
3.7.2 Результаты исследования содержания гормонов у мальчиков с эпилепсией 79
3.8 Показатели гормонов в плазме крови у девочек с эпилепсией и группы сравнения 88
3.8.1 Результаты исследования содержания гормонов у девочек группы сравнения 88
3.8.2 Результаты исследования содержания гормонов у девочек с эпилепсией 91
4 Сопоставление результатов клинико-лабораторных методов исследования у мальчиков с эпилепсией и группы сравнения 96
4.1 Исследование содержания гормонов у мальчиков с эпилепсией и группы сравнения 96
4.2 Исследование содержания гормонов в зависимости от формы эпилепсии у мальчиков 110
4.3 Исследование содержания гормонов в зависимости от частоты приступов у мальчиков 126
4.4. Исследование содержания гормонов у мальчиков в зависимости от длительности заболевания 139
4.5 Сопоставление проводимой противоэпилептической терапии с показателями гормонов в сыворотке крови у мальчиков 152
5 Сопоставление результатов клинико- лабораторных методов исследования у девочек с эпилепсией и группы сравнения 166
5.1 Исследование содержания гормонов у девочек с эпилепсией и группы сравнения 166
5.2 Исследование содержания гормонов в зависимости от формы эпилепсии у девочек 175
5.3 Исследование содержания гормонов в зависимости от частоты приступов у девочек 183
5.4 Исследование содержания гормонов у девочек в зависимости от длительности заболевания 188
5.5 Сопоставление проводимой противоэпилептической терапии с показателями гормонов в сыворотке крови у девочек 192
6 Исследование содержания половых гормонов в крови у девочек с эпилепсией и группы сравнения 203
6.1 Исследование содержания половых гормонов у девочек группы сравнения 203
6.2 Сопоставление показателей половых гормонов у девочек группы сравнения при различных состояниях менструального цикла 208
6.3 Исследование содержания половых гормонов у девочек с эпилепсией 218
6.4 Сопоставление показателей половых гормонов у девочек с эпилепсией при различных состояниях менструального цикла 224
6.5 Сопоставление показателей половых гормонов у девочек с эпилепсией и группы сравнения 233
7 Мониторинг содержания и сопоставление показателей гормонов в крови у мальчиков и девочек 241
7.1 Данные мониторинга гормонов при эпилепсии у мальчиков 241
7.2 Данные мониторинга гормонов при эпилепсии у девочек 250
7.3 Сопоставление показателей тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину, трийодтиронина, тироксина, кортизола и паратиреоидного гормона у мальчиков и девочек группы сравнения 258
7.4 Сопоставление показателей тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину, трийодтиронина, тироксина, кортизола и паратиреоидного гормона у мальчиков и девочек с эпилепсией 263
7.5 Сопоставление обобщенных показателей тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину, трийодтиронина, тироксина, кортизола и паратитеоидного гормона у мальчиков и девочек группы сравнения 267
7.6 Сопоставление обобщенных показателей тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину, трийодтиронина, тироксина, кортизола и
паратиреоидного гормона у мальчиков и девочек с эпилепсией 273
8 Обсуждение результатов 280
Выводы 302
Практические рекомендации 304
Список сокращений 305 список литературы
- Основные клинические формы и особенности течения эпилепсии у подростков
- Методика оценки биоэлектрической активности головного мозга
- Проводимая противоэпилептическая терапия
- Исследование содержания гормонов в зависимости от частоты приступов у мальчиков
Введение к работе
Актуальность темы исследования, степень ее разработанности
Эпилепсия относится к хроническим заболеваниям, характеризуется повторными эпилептическими припадками и психопатологическими расстройствами. Частота заболевания в детской и подростковой популяции составляет 0,5-0,75%. Дебют эпилепсии наблюдается преимущественно в детском возрасте (около 75% всех случаев) (Хопкинс Э., Эплтон Р. Эпилепсия: факты. М.: Медицина, 1998. 206 с.). Эпилепсия детского возраста отличается большим числом резистентных к лечению форм и разнообразием припадков (Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. 719 с.).
Развитие эпилептогенеза может быть обусловлено нарушением метаболизма в нервной ткани под влиянием различных этиологических факторов (Гузева В. И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей. М.: Медиц. информац. агентство, 2007. 568 с.).
В период интенсивного роста, формирования нервной, эндокринной и других систем у детей и подростков патогенез эпилептических пароксизмов тесно связан со структурными, метаболическими, иммунологическими и функциональными особенностями мозга.
Одним из современных направлений исследования является изучение роли гормонов, медиаторов, которые могут быть эндогенными конвульсантами и антиконвульсантами (Harden C., MacLusky N. J. Aromatase inhibition, testosterone, and seizures // Epilepsy Behav. 2004. Vol. 5. Р. 260-263 ; Neuroactive steroids and seizure susceptibility S. Beyenburg [et al.] // Epilepsy Res. 2001. Vol. 44. P. 141-153). Дисбаланс этих веществ в организме может быть, по-видимому, генетически детерминированным, врожденным или приобретенным. Выявление нейрохимических механизмов эпилептических пароксизмов, изучение гормональных особенностей и их связи с эпилептогенезом представляется важным как для проведения дифференциальной диагностики, так и для лечения. Однако имеющиеся результаты малочисленны и только подтверждают актуальность развития указанного направления исследования.
В настоящее время одним из приоритетных направлений является изучение клинических особенностей течения и лечения эпилепсии в пубертатном и препубертатном возрасте. Многообразные изменения в организме, наблюдающиеся в этом возрасте, создают необходимость не только четкой диагностики заболевания, но и назначения терапии с учетом взаимодействия лекарственных препаратов между собой, влияния их на гормональный статус, показатели фертильности и другие побочные эффекты. Наименее эти вопросы изучены у подростков с эпилепсией. Важным аспектом является также влияние самого заболевания и противоэпилептической терапии на репродуктивную функцию в дальнейшем.
Таким образом, при эпилепсии у подростков имеется целый спектр вопросов, на которые в настоящее время не получены или имеются спорные ответы.
Цель научного исследования - на основании результатов комплексного обследования подростков с эпилепсией, включающего данные клинико-анамнестических, инструментальных и лабораторных методов обследования, выявить особенности клиники, диагностики, течения заболевания и оценить состояние эндокринной системы для обоснования адекватной противоэпилептической терапии на ранних сроках заболевания, повышения ее эффективности и безопасности, а также профилактики нежелательных эффектов, в том числе, влияния на репродуктивное здоровье.
Поставленная цель направлена на решение актуальной социально-экономической проблемы общества – снижению инвалидизации и повышению социальной адаптации подростков с эпилепсией.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности этиологии и клинического течения эпилепсии у подростков.
2. Исследовать и оценить показатели инструментальных и лабораторных методов обследования подростков с эпилепсией.
3. Изучить и сопоставить данные содержания гормонов у мальчиков с эпилепсией и группы сравнения.
4. Изучить и сопоставить данные содержания гормонов у девочек с эпилепсией и группы сравнения в разные периоды менструального цикла.
5. Оценить показатели содержания гормонов у мальчиков и у девочек при разных формах эпилепсии, с различной частотой приступов и в зависимости от длительности заболевания.
6. Провести анализ результатов исследования гормонов у мальчиков и девочек с эпилепсией в динамике.
7. Проанализировать показатели уровня гормонов у мальчиков и девочек с эпилепсией при лечении различными противоэпилептическими препаратами.
8. На основе полученных данных разработать основные принципы диспансерного наблюдения и лечения подростков с эпилепсией
Научная новизна
Изучены и проанализированы особенности этиологии, клинического течения, данные инструментального и лабораторного обследования у детей
подросткового возраста с эпилепсией. Впервые у них проведено исследование в динамике и анализ широкого спектра половых гормонов, гормонов надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез в зависимости от возраста, формы эпилепсии, частоты припадков, длительности заболевания, у девочек - с учетом фаз и нарушений менструального цикла. Проведен анализ показателей содержания гормонов у подростков, получавших разные противоэпилептические препараты.
Результаты проведенного комплексного исследования имеют важное значение для понимания клинико-патогенетических особенностей эпилепсии у подростков, состояния у них эндокринной системы для обоснования адекватной противоэпилептической терапии, повышения ее эффективности и безопасности, а также профилактики нежелательных эффектов, в том числе, влияния на репродуктивное здоровье.
На основе полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации для диспансерного наблюдения и лечения детей подросткового возраста с эпилепсией.
Теоретическая и практическая значимость
Теоретическая значимость результатов проведенной работы заключается в углубленном научном анализе комплексных данных, включающих оценку результатов исследования широкого спектра половых гормонов, гормонов надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез для понимания патогенетических особенностей, характера клинического течения и обоснования медикаментозной терапии эпилепсии у подростков.
На основе полученных данных рекомендовано проводить оценку гормонального статуса у подростков с эпилепсией для адекватного назначения длительной противоэпилептической терапии, предупреждения возникновения и своевременной коррекции эндокринных нарушений.
Методология и методы исследования
Клиническое обследование больных включало изучение анамнеза заболевания, оценку неврологического и соматического статусов, изучение типов приступов и формы заболевания.
Исследование неврологического статуса осуществлялось по общепринятой в классической неврологии методике.
Оценка основных антропометрических данных производилась непараметрическим методом (центильный метод), основанным на сравнении антропометрических показателей ребенка со среднестатистическими данными соответствующей возрастно-половой группы.
Для изучения биоэлектрической активности головного мозга использовался метод электроэнцефалографии.
Анализ электроэнцефалограммы осуществлялся посредством визуального анализа и математическим методом, путём подсчёта частот, амплитуд, индексов альфа волн, медленных волн. Также, учитывались ЭЭГ- критерии, специфичные для эпилепсии и при этом отражающие очаговые или диффузные изменения биоэлектрической активности мозга.
Результаты электроэнцефалографического исследования сопоставлялись с клинико-анамнестическими данными и результатами магнитно-резонансной томографии
Исследование биохимических и клинических показателей крови и мочи проводилось по общепринятым методикам в лаборатории СПбГПМУ.
У детей с эпилепсией и контрольной группы в лаборатории научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России проведены исследования по определению концентрации в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Э), тестостерона (Т), прогестерона (ПГ), пролактина (ПЛ), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА); трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоглобулину (а/т ТГ), паратиреоидного гормона (параТ) и кортизола (К). Определение содержания гормонов в крови детей проводилось в соответствии с инструкциями по применению набора реагентов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови человека, утвержденных МЗ РФ. Забор крови осуществлялся из локтевой вены в утренние часы, натощак.
Математико-статистическая обработка данных исследований проводилась с помощью параметрических методов: критерия Стьюдента, F-распределения и непараметрического точного метода Фишера. Кроме того, проводились вычисления как по формулам теории вероятностей, для прикладной математики и другим, использующим заложенные в Office-2007 операционной системы Windows -7 программы, так и в соответствии с программами, разработанными автором на основе стандартных программ.
В качестве достоверной принималась вероятность Р 0,90, принятая при проведении большинства медицинских исследований.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В подростковом возрасте при эпилепсии клинико-диагностический и лабораторный алгоритм имеет ряд существенных особенностей, связанных с интенсивным ростом, формированием нервной и эндокринной систем.
2. Имеется взаимосвязь показателей содержания гормонов в крови у подростков с возрастом, формой эпилепсии, частотой припадков, длительностью заболевания, а у девочек также с фазами и нарушениями менструального цикла.
3. В комплексе клинико-диагностических данных у подростков с эпилепсией необходимо учитывать показатели состояния эндокринной системы для повышения эффективности и безопасности противоэпилептической терапии, а также профилактики нежелательных эффектов, в том числе, влияния на репродуктивное здоровье.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов работы обоснована строгостью использованных математических методов их статистической обработки, современными методами клинического обследования больных, а также апробированными методами лабораторных исследований, методики проведения которых утверждены Минздравом РФ.
Основные положения диссертации докладывались на научных конференциях «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии»: СПб, 2006-2013 гг.); конференции, посвященной памяти проф. С.С.Мнухина (СПб, 2007 г.); VII Мнухинскинских чтениях - международной конференции «Междисциплинарный подход в детской неврологии (успехи детской психиатрии, неврологии, психотерапии и клинической психологии)» (СПб., 2008 г.); Балтийских Конгрессах по детской неврологии; Первом (СПб., июнь 2007 г.), Втором (СПб., июнь 2009 г.), Третьем (СПб., 2-3 июня 2011 г.), Четвертом (СПб., 3-4 июня 2013 г.); Поленовских чтениях - Всероссийских научно-практических конференциях: VII (СПб., апрель 2008 г), IX (СПб., апрель 2010 г.); Всероссийских съездах неврологов: IX (29 мая - 2 июня 2006 г. в Ярославле), X с международным участием (Нижний Новгород, 2012); Научно-практических конференциях: по изучению результатов научных исследований, проведенных в ВУЗах Северо-Западного федерального округа (СПб., ноябрь 2009 г.), «Когнитивные и речевые расстройства у детей» (СПб., 2010 г.); VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 24 марта 2011); Международной конференции «Современная эпилептология» (СПб., 23-25 мая 2011 г.); VI Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний, Санкт-Петербург- 2012» (СПб., 2012); 16th congress of the European Federation of Neurological Societies (Stockholm, Sweden, September 2012); 10th European Congress on Epileptology London, UK, 30 September - 4 October 2012; Международной конференции «Эпилепсия и пароксизмальные состояния: медицинские и социальные аспекты» (Москва, апрель 2013 г.); 30-м международном конгрессе по эпилепсии (Монреаль, 23-27 июня 2013 г.); Pediatric Academic Societies Aannual Meeting (Washington, DC, 2013), ХV юбилейной Российской научно-практической конференции с международным участием «Давиденковские чтения : инновации в неврологии» (СПб, 1-2 октября 2013 г.); 21-м Международном конгрессе по неврологии (Вена, 21-26 сентября 2013 г.); конференциях СПГПМУ и заседаниях Ассоциации неврологов города Санкт-Петербурга (ежегодно с 2007 по 2013 г.).
Результаты исследования внедрены в практическую работу психоневрологического отделения Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.
Основные научно-практические положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре нервных болезней для студентов, интернов и ординаторов ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.
По материалам диссертации опубликованы 72 печатные работы, в том числе 23 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, создана формализованная история болезни, изучены клинико-анамнестические данные, результаты нейровизуализации головного мозга и ЭЭГ. Все больные лично осмотрены автором. Техническая запись видео-ЭЭГ в 75 % проведена лично автором. Анализ видео-ЭЭГ, интерпретация и изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Автором проведена подготовка материала для лабораторных исследований и анализ всех полученных данных. Доля участия автора в математической обработке материала составляет более 80%, а в обобщении и анализе материала – 100%.
Заключение этической комиссии
Методы работы одобрены этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (решение этического комитета от 21.12.2012 г., протокол № 12/8).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, состоит из введения, восьми глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы.
Работа иллюстрирована 41рисунком, 86 таблицами.
Список литературы включает 293 источника, из которых 174 отечественных и 119 иностранных авторов.
Основные клинические формы и особенности течения эпилепсии у подростков
В мировой статистике ежегодно регистрируемая заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 70 на 100 000 населения [30, 31, 153, 155]. По данным [275], ежегодно регистрируемая заболеваемость эпилепсией в различных странах, исключая фебрильные судороги и единичные пароксизмы, составляет примерно 50 (с колебаниями от 40 до 70) случаев на 100 000 населения в год.
Распространенность эпилепсии в развивающихся странах гораздо выше (в ряде случаев в 4-5 раз), чем в промышленно развитых странах.
Распространенность эпилепсии на разных территориях бывшего СССР варьирует от 1,9 до 10 на 1000 населения: в Москве 2,23, в Московской области 2,4, в Санкт-Петербурге 1,9, в Ленинградской области 3, в Казахстане 2,3, на БАМе 10, в Ереване 0,96 на 1000 населения [31, 32]. Большинство авторов считают, что начало эпилепсии приходится на детский возраст [168, 170]. Известно, что ведущая роль в формировании эпилепсии у детей принадлежит наследственной предрасположенности, врожденным и приобретенным факторам [74, 122, 135].
Наследственная предрасположенность к эпилепсии в семьях больных встречается в 8-9 раз чаще, чем у здоровых детей. Наличие заболеваний «эпилептического круга» у родственников по линии матери и /или отца значительно повышает риск возникновения эпилепсии у ребенка [1, 95, 155].
К числу других причин (18,8%) отнесены болезни матери в период беременности (тяжелые инфекции, травмы), патологические роды, асфиксия во время родов, врожденные пороки, токсическая диспепсия и прочие [2, 130, 165]. Течение беременности и родов у матерей, имеющих детей с эпилепсией, в более чем половине случаев было неблагоприятным. У каждой четвертой матери отмечалась угроза прерывания беременности на сроках до 16 недель, у каждой третьей – на более поздних сроках, длительная угроза прерывания беременности (более 3 недель) отмечалась в 30% случаев. Среди детей с эпилепсией, подавляющее большинство рождено от недоношенных и переношенных беременностей. Каждый третий ребенок с эпилепсией имел признаки задержки внутриутробного развития и /или стигмы дизэмбриогенеза [95].
Фактором риска развития эпилепсии является черепно-мозговая травма (посттравматическая эпилепсия). Уровень заболеваемости посттравматической эпилепсией в общей популяции невысок и составляет около 1-2 на 100 000 населения в год. Как показывают исследования последних лет, заболеваемость среди людей, которые перенесли черепно-мозговую травму (ЧМТ), широко варьирует в зависимости от ее тяжести. После тяжелой ЧМТ риск развития эпилепсии увеличивается в 10 раз, в то время как травма легкой степени (потеря сознания менее 30 мин) не повышает, по мнению W.Hauser, риска развития эпилепсии. По данным работ, выполненных на кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии, частота развития эпилептического синдрома в отдалённый период ЧМТ достаточно высока и составляет 16,2% случаев [102, 151]. ЧМТ отмечена у 42,9% лиц мужского пола и лишь у 22,2% -женского пола [32].
Следует различать симптоматическую эпилепсию, причиной которой является перенесенная нейроинфекция [253, 286]. Удельный вес симптоматических форм обычно не превышает 15% от всех видов эпилепсии. У детей, имевших судороги во время нейроинфекции – риск возникновения эпилепсии в 10 раз выше, чем при заболевании, протекавшем без судорог в остром периоде.
Риск трансформации фебрильных судорог в эпилепсию составляет около 5,5% [172]. Для детей с эпилепсией характерна высокая заболеваемость инфекциями, что связано со снижением у них иммунитета, примерно 2/3 из них страдают соматическими хроническими заболеваниями. Отмечено, что из 100 детей с эпилепсией 11 состоят на учете по поводу перенесенного гепатита, столько же под наблюдением у эндокринолога (6,8% с нарушением питания, 1,2% - с сахарным диабетом). 12% детей с эпилепсией страдают аллергическими реакциями на лекарственные препараты, 30,6% - на продукты питания [11, 95], более 60% - задержкой психоречевого и моторного развития [73, 75, 147, 162].
Таким образом, исследование эпидемиологии эпилепсии проводится по разным критериям, что затрудняет сравнительный анализ полученных данных. Разработка единой системы регистрации согласно Международной классификации эпилепсии значительно облегчает данную задачу [14, 139, 178, 182, 197, 235, 236].
Изучение патогенеза эпилептических пароксизмов у детей и подростков представляет значительные трудности и требует системного подхода, так как связано со структурной, метаболической, иммунологической и функциональной гетерогенностью головного мозга. Деятельность этой сложной системы обеспечивается единым и постоянно действующим механизмом нейроны – глия – кровеносные сосуды. В настоящее время считается, что эпилептогенез развивается на уровне нейроглиального комплекса при определяющей роли эпилептического нейрона [98, 262].
Развитие эпилептогенеза обусловлено нарушением метаболизма в нервной ткани под влиянием различных этиологических факторов [3, 15, 86, 95].
Накопление эндогенных аминов в совокупности с иммунологическими нарушениями служит основой развития аутоиммунных процессов при эпилепсии. В последние годы появились новые методы оценки иммунного статуса. Установлено, что эпилептические припадки вызывают антисыворотки к мозгоспецифическому белку S-100, антитела против ганглиозидов мозга и другие [175]. Анализ литературы показывает, что изучение патогенеза эпилептических пароксизмов проводится всесторонне. Одним из современных направлений исследования является изучение медиаторов, которые относят к эндогенным конвульсантам и антиконвульсантам [185, 228, 270, 271, 272, 289, 291]. Дисбаланс этих веществ в организме может быть, по-видимому, генетически детерминированным, врожденным или приобретенным. Выявление нейрохимических особенностей эпилептических и неэпилептических пароксизмов, изучение гормонального статуса и его связи с эпилептогенезом представляется важным как для проведения дифференциальной диагностики, так и для лечения [16, 51, 52]. Однако полученные результаты весьма малочисленны и только подтверждают актуальность развития указанного направления исследования.
Вероятность развития и разнообразие форм эпилепсии у детей объясняется особенностями нейротрансмиссии, соотношениями возбуждающих и тормозных синапсов, участием разных структур головного мозга, состоянием межструктурных связей и миелинизации в разные возрастные периоды. Наиболее тяжелые эпилептические синдромы возникают у детей (в период созревания головного мозга). В их этиологии и патогенезе ведущее значение имеют генетика и повреждения мозга [161].
Методика оценки биоэлектрической активности головного мозга
Циклические изменения в организме женщины обусловлены необходимостью воспроизводства потомства и характеризуются двумя фазами. В первую, фолликулярную фазу, происходит рост и созревание фолликулы и яйцеклетки с последующим разрывом фолликулы и выходом яйцеклетки (овуляция); во вторую, лютеиновую фазу, образуется желтое тело. Фазовые изменения сопровождаются изменениями в эндометрии, которые связаны с регенерацией и пролиферацией функционального слоя, а также секреторной трансформацией желез и заканчиваются десквамацией функционального слоя (менструацией).
Нормальное течение менструального цикла, регулируется нейроэндокринной системой, включающей центральные (интегрирующие) отделы, периферические (эффекторные) структуры и промежуточные звенья.
Под воздействием гипоталамуса в аденогипофизе секретируются гонадотропные гормоны – фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, соматотропный, тиреотропный гормоны, пролактин и АКТГ. При нормальном функционировании репродуктивной системы происходит сбалансированное выделение этих гормонов.
Стимуляция секреции и высвобождение в кровеносное русло фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов контролируется гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ), стимулирующим секрецию и высвобождение в кровеносное русло. Пульсирующий характер секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов является следствием "прямых сигналов" из гипоталамуса. Частота и амплитуда импульсов секреции ГнРГ меняется в зависимости от фаз менструального цикла и влияет на концентрацию и соотношение ФСГ/ЛГ в плазме крови.
ФСГ стимулирует в яичнике рост фолликулов и созревание яйцеклетки, пролиферацию гранулезных клеток, образование рецепторов ФСГ и ЛГ на поверхности гранулезных клеток, активирует ароматазы в зреющем фолликуле, усиливающие конверсию андрогенов в эстрогены, а также увеличивает продукцию ингибина, активина и инсулиноподобных факторов роста.
ЛГ способствует образованию андрогенов в текаклетках, совместно с ФСГ обеспечивает овуляцию, стимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезы (желтом теле) после овуляции.
Пролактин стимулирует рост молочных желез, регулирует лактации; обладает жиромобилизующим и гипотензивным эффектом, осуществляет контроль секреции прогестерона желтым телом путем активации образования в нем рецепторов к ЛГ. Во время беременности и лактации уровень пролактина в крови увеличивается [21, 121, 229, 256, 287]. Нарушение роста и созревания фолликулов в яичнике (ановуляции) наблюдается при гиперпролактинемии.
К половым стероидным гормонам относятся эстрогены, прогестерон и андрогены, которые синтезируются в яичниках.
Эстрогены разделяют на три фракции, обладающие различной активностью: эстрадиол, эстриол, эстрон. Наименее активная фракция - эстрон, который обычно выделяется яичниками в период старения (постменопаузе); наиболее активная фракция - эстрадиол, играющий важную роль в наступлении и сохранении беременности.
На протяжении менструального цикла количество половых гормонов меняется. По мере роста фолликула увеличивается синтез всех половых гормонов, но главным образом эстрогенов. В период после овуляции и до начала менструации в яичниках преимущественно синтезируется прогестерон, выделяемый клетками желтого тела.
Андростендион и тестостерон продуцируются текаклетками фолликула и межуточными клетками, и на протяжении менструального цикла их уровень не меняется. Попадая в клетки гранулезы, эти андрогены активно подвергаются ароматизации, вследствие которой они конверсируются в эстрогены.
Циклическая секреция эстрогенов и прогестерона приводит к двухфазным изменениям эндометрия, направленным на восприятие оплодотворенной яйцеклетки.
Трансформация эндометрия происходит в результате влияния стероидных гормонов: в фазу пролиферации - преимущественно эстрогенов, в фазу секреции - прогестерона и эстрогенов.
Влияние щитовидной железы и надпочечников на репродуктивную функцию. Щитовидная железа вырабатывает йодаминокислотные гормоны трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) - важных регуляторов метаболизма, развития и дифференцировки всех тканей организма, особенно тироксин. Гормоны щитовидной железы влияют на белково-синтетическую функцию печени, стимулируя образование глобулина, связывающего половые стероиды. и тем самым изменяя балансе свободных (активных) и связанных стероидов яичника (эстрогенов, андрогенов).
Недостаток Т3 и Т4 приводит к повышению секреции тиреолиберина, активизирующего как тиреотрофы, так и лактотрофы гипофиза, следствием чего нередко является гиперпролактинемия и снижение секреции ЛГ и ФСГ с торможением фолликуло- и стероидогенеза в яичниках.
Избыток Т3 и Т4 сопровождается значительным увеличением концентрации глобулина, связывающего половые гормоны в печени и уменьшающего свободную фракцию эстрогенов. Гипоэстрогения, в свою очередь, приводит к нарушению созревания фолликулов.
Надпочечники. В норме продукция андрогенов андростендиона и тестостерона в надпочечниках и яичниках не отличается. В надпочечниках происходит образование ДГЭА и ДГЭА-С, тогда как в яичниках они практически не синтезируются. Среди надпочечниковыми андрогенов ДГЭА-С, секретируется в наибольшем количестве, обладает относительно невысокой андрогенной активностью и служит своего рода резервной формой андрогенов. Надпочечниковые андрогены как и андрогены яичникового происхождения являются субстратом для внегонадной продукции эстрогенов [9].
Проводимая противоэпилептическая терапия
С целью изучения биоэлектрической активности головного мозга использовался метод электроэнцефалографии.
Регистрация биопотенциалов головного мозга осуществлялась на аппарате «ЭНЦЕФАЛОФАН-131-03» фирмы «Медиком МТД» и аппарате «МИЦАР-ЭЭГ-202» фирмы «ООО Мицар». Применялись монополярный и биполярный методы отведения. Скорость записи - 30 мм/с. Запись производилась в положении сидя или полулёжа в специализированном кресле в звукоизолированной комнате. Для уточнения локализации и выраженности патологического процесса использовались функциональные пробы: гипервентиляция в течение трёх минут и фотостимуляция с частотой 3-27 Гц, пробы на закрывание и открывание глаз. У части больных проводилась проба с депривацией сна.
Анализ электроэнцефалограммы осуществлялся посредством визуального анализа и математическим методом, путём подсчёта частот, амплитуд, индексов альфа волн, медленных волн. Также, учитывались ЭЭГ- критерии, специфичные для эпилепсии и при этом отражающие очаговые или диффузные изменения биоэлектрической активности мозга [100, 141].
Результаты электроэнцефалографического исследования сопоставлялись с клинико-анамнестическими данными и результатами магнитной резонансной томографии. Методика проведения магнитно-резонансной томографии Исследование проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Concerto фирмы Siemens (Германия) (индукция магнитного поля 0,2 Тесла). Выполнялись стандартные последовательности в аксиальной, корональной и сагиттальной плоскостях. Толщина среза 2,5-3 мм, без зазоров. Пространственное разрешение 0,8 мм. Лабораторные методы диагностики 2.4.1 Исследование клинических показателей крови и мочи
Определение клинических показателей крови производилось с использованием прибора MYTHIC 18. Принцип измерения количества клеток основан на кондуктометрическом методе, измерение гемоглобина – методом спектрофотометрии на длине волны 555 нм. Лейкоцитарная формула определялась путем визуального подсчета клеток (на 100кл) под микроскопом.
Исследование физических свойств мочи (цвет, прозрачность и других) оценивалось визуально, химические параметры – с использованием фотометрического и ферментативных методов, осадок оценивался микроскопически.
2.4.2 Исследование биохимических показателей крови Глюкоза определялась с использованием колориметрического теста и глюкозоксидазного метода (с депротеинизацией).
Определение билирубина производилось по следующей методике: прямой билирубин реагирует с диазо-сульфиниловой кислотой с образованием цветного компонента, который затем измеряется спектрометрически. Прямой и непрямой билирубин соединяется с диазо в пристутствии цитримида. Термины «прямой» и «непрямой» относятся к реакционным характеристикам сывороточного билирубина в отсутствии или присутствии растворяющего (ускоряющего) реагента, который только приблизительно является эквивалентом конъюгированной и неконъюгированной фракциями.
Показатели АЛТ выявлялись с использованием кинетического метода определения активности АЛТ согласно рекомендациям Международной Федерации Клинической Химии.
Мочевая кислота определялась с использованием ферментативного колориметрического теста и РАР-метода с антилипидным фактором. Содержание мочевины определялось GLDH кинетическим методом. Холестерин определялся СНОD-РАР методом и ферментативным колориметрическим тестом с антилипидным фактором.
Содержание фосфора определялось с использованием фотометрического теста и измерением в ультрафиолетовом диапазоне. Фосфаты реагируют с молибдатом в сильнокислой среде с образованием комплекса. Оптическая плотность комплекса в ультрафиолетовой области прямо пропорциональна концентрации фосфора.
Определение кальция производилось фотометрическим тест и методом о-крезолфталеинкомплексоном. Ионы кальция реагируют с о-крезолфталеинкомплексоном в щелочной среде с образованием комплекса красно-фиолетового цвета. Оптическая плотность цветного комплекса пропорциональна концентрации кальция в пробе.
Содержание магния определялось фотометрическим колориметрическим тестом с фактором, устраняющим влияние липидов. Ионы магния реагируют в щелочной среде с ксилидиловым синим с образованием окрашенного комплекса. Увеличение оптической плотности смеси пропорционально концентрации магния. Гликольэфирдиалеин- N,N,N1,N1-тетрауксусная кислота используется для устранения влияния кальция на результат. фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Э), тестостерона (Т), прогестерона (ПГ), пролактина (ПЛ), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА); трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоглобулину (а/т ТГ), паратиреоидного гормона (параТ) и кортизола (К). Определение содержания гормонов в крови детей проводилось в соответствии с инструкциями по применению набора реагентов для иммуноферментного определения гормонов в сыворотке крови человека, утвержденных МЗ РФ [105-117]. Забор крови осуществлялся из локтевой вены в утренние часы, натощак.
Методика определения эстрадиола. Использовался принцип конкурентного иммуноферментного анализа. В лунки микропланшета, на поверхности которых адсорбированы специфические анти-Эстрадиол-антитела, вносят исследуемый образец и конъюгат Эстрадиола-пероксидаза. Эстрадиол из образца конъюгирует с конъюгированным антигеном за связывание с антителами на поверхности лунки. После отмывки активность фермента, связанного с поверхностью лунки микропланшета, проявляется и измеряется добавлением хромоген-субстратной смеси, стоп-раствора и фотометрией при 450 нм
Исследование содержания гормонов в зависимости от частоты приступов у мальчиков
В клиническом анализе крови выявлены у 3 (6%) девочек анизоцитоз и гипохромия, у 5 (10%) - тромбоцитопения (до 125-176 109/л); у 14 (28%) -относительный лимфоцитоз (43-68 %) со снижением сегментоядерных нейтрофилов (24-48%); у 2 (4%) - снижение лейкоцитов (4-4,1 109/л), лимфоцитоз (48-66%) со снижением сегментоядерных нейтрофилов (14-40%) и увеличением моноцитов (12-15%); у 3 (6%) - снижение лейкоцитов (3-4,1 109/л), лимфоцитоз (51-79%) со снижением сегментоядерных нейтрофилов (14-44%); у 1 (2%) - снижение лейкоцитов до 4 109/л, у 1 (2%) - лимфоцитопения и у 1 (2%) девочки - лейкоцитоз до 10,5 109/л.
По данным биохимического анализа крови показатель АЛТ повышен (38-550/00) у 4 (8%) девочек, показатель АСТ повышен до 57 550/00 у 1 (2%), повышение мочевины до 15,4 ммоль/л выявлено у 1 (2%) девочки, холестерина ( 5.7-6,2 ммоль/л) – у 2 (4%). Небольшое снижение кальция (2,1-2,2ммоль/л) установлено у 7 (14%) девочек, магния (0,62-0,77 ммоль/л) - у 17 (34%) девочек.
В анализе мочи сахар не обнаружен ни у одной девочки, белок 0,049-0,132 - у 3 (6%) девочек, плоский эпителий в значительном количестве и лейкоциты 10-12 в поле зрения – у 1 (2%) девочки, 8-10 лейкоцитов в поле зрения - 2 (4%) девочек, лейкоциты покрывали все поле зрения у 1 (2%) девочки. Скопления эритроцитов в моче до 8-10 выявлены у 2 (4%) девочек, гиалиновые цилиндры - у 3 (6%), соли - у 4 (8%) девочек. В заключение можно отметить, что чаще у матерей детей с эпилепсией беременность и роды оказывались первыми, примерно у половины матерей они протекали с осложнениями. В перинатальном периоде большинство мальчиков и девочек (59,55%) отставало в развитии от нормы, однако в возрасте до 1 года уже детей (75,28%) не имели отклонений в психомоторном и речевом развитии, и к моменту появления приступов число детей, развивающихся по возрасту (74,15%), практически не изменилось. В анамнезе мальчиков с эпилепсией чаще, чем у девочек, имелись черепно-мозговые травмы и эпилепсия у родственников. В большинстве случаев очаговых неврологических симптомов у обследованных детей не выявлено, а соматические заболевания наблюдались редко. Чаще у девочек, чем у мальчиков, обнаружена патология зрительной системы.
При анализе характера течения эпилепсии у обследованных детей установлено, что симптоматическая форма эпилепсии доминировала как у мальчиков, так и у девочек. Примерно с одинаковой частотой у них отмечались генерализованные и парциальные приступы, а среди парциальных чаще – височная форма. Несколько чаще у девочек выявлялись тонико-клонические судороги и их сочетание с парциальными приступами, а у мальчиков – чаще абсансные формы. Значительно чаще у девочек, чем у мальчиков, перед приступами наблюдались ауры.
Анализ получаемых антиэпилептических препаратов показал, что существенной разницы в их соотношении у девочек и мальчиков не обнаружено. Эффективность антиэпилептической терапии у мальчиков и девочек в динамике также оказалась примерно одинаковой. Побочные эффекты чаще отмечались у девочек, причем в большинстве случаев при приеме вальпроатов в виде увеличения веса и выпадения волос.
У подростков обоего пола в большинстве случаев выявлены изменения на ЭЭГ, примерно с одинаковой частотой у них преобладали регионарные эпилептифомные изменения. На МРТ головного мозга патология чаще отмечалась у мальчиков, чем у девочек. По характеру структурных изменений мозга значимых различий не выявлено, у девочек и мальчиков преобладали структурные изменения в височных областях.
Показатели гормонов в плазме крови у мальчиков с эпилепсией и группы сравнения 3.7.1 Результаты исследования содержания гормонов у мальчиков группы сравнения Определение содержания прогестерона (ПГ), тестостерона (Т), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), дегидроэпиандростерон-сульфаьа (ДГЭА), пролактина (ПЛ), эстрадиола (Э), паратгормона, гормонов щитовидной железы - тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоглобулину (а/т ТГ), трийодтирона (Т3), тироксина (Т4), и гормона надпочечников кортизола (К) проводилось у 61 мальчика группы сравнения. Данные о численном распределении детей в зависимости от исследованного гормона представлены в таблице 3.18.
Число мальчиковгруппысравнения 38 38 38 38 38 36 37 41 40 42 42 43 29 При анализе результатов выделены группы детей в зависимости от возраста 8-9 лет, 10-11 лет, 12-13 лет, 14-15 лет и 16-17 лет соответственно. Для каждой возрастной группы определялось среднее содержание гормона и доверительный интервал (р = 0,95). Среднее значение гормона в рассматриваемой возрастной группе сравнивалось с его средним содержанием в соседних возрастных группах, и оценивалось достоверность различия (р = 0,95). Для каждого гормона выявлены возрастные группы детей, в которых отсутствовало достоверное различие в уровнях гормона, но между которыми различие в содержании гормона было статистически значимым. Результаты определения достоверности различия среднего содержания гормонов у мальчиков группы сравнения представлены в относительном (безразмерном) виде как отношение среднего содержания гормона в данной возрастной группе к его среднему содержанию у детей 8-9 лет) и приведены в таблице 3.19.
Таблица 3.19 - Достоверность различий средних значений относительного содержания гормонов у мальчиков группы сравнения в возрастных группах от 8 до 17 лет
Сравниваемые группы Возраст детей(лет) Число детей ВеличинакритерияСтьюдента t Уровеньзначимости,отвечающийтабличномузначению t Доверительныйинтервал дляразности центровраспределенияили длясодержаниягормона в кровидетей 8-17 лет фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона, тестостерона, прогестерона, пролактина, дегидроэпиандростерон-сульфата, паратгормона, трийодтиронина, тироксина и кортизола возрастные группы. При исследовании фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и прогестерона возрастные группы включают детей 8-11 и 12-17 лет, при исследовании пролактина и дегидроэпиандростерон-сульфата – детей 8-13 и 14-17 лет, при исследовании трийодтиронина – детей 8-9 и 10-17 лет, при исследовании тироксина – детей 8-15 и 16-17 лет. При исследовании тестостерона и паратгормона выявлены 3 возрастные группы (8-11, 12 -13, 14-17 и 8-13, 14-15, 16-17 лет соответственно), но для паратгормона достоверность различия содержания гормона у детей 14-15 и 16-17 лет подтверждается только с вероятностью Р = 0,90. При изучении данных эстрадиола, тиреотропного гормона, антител к тиреоглобулину достоверных отличий их содержания внутри возрастной группы детей 8-17 лет не выявлено, и в таблице 3.10 приведено безразмерные средние значения этих гормонов у мальчиков 8-17 лет. Значительное различие в относительном содержании гормонов между возрастными группами детей 8-17 лет выявлены для тестостерона (-5,049 ± 2,684 у детей 8-11 и 12-13 лет, -5,770 ± 2,599 у детей 12-13 и 14-17 лет), прогестерона (-5,578 ± 2,922 у детей 8-13 и 14-17 лет), дегидроэпиандростерон-сульфата (-1,282 ± 0,558 у детей 8-13 и 14-17 лет), фолликулостимулирующего гормона (-3,447 ± 2,606 у детей 8-11 и 12-17 лет) и лютеинизирующего гормона (-2,795 ± 1,619 у детей 8-13 и 14-17 лет). Достоверное различие в возрастных группах относительного содержания паратгормона (-0,706 ± 0,674 (р = 0,95) у детей 8-13 и 14-15 лет, 0,822 ± 0,702 (р = 0,90) у детей 14-15 и 16-17 лет), пролактина (-0,292 ± 0,244 у детей 8-13 и 14-17 лет), трийодтиронина (0,270 ± 0,166 у детей 8-9 и 10-17 лет) и тироксина (0,250 ± 0,155 у детей 8-15 и 16-17 лет) является меньшим по величине.
![Клинико-нейрофизиологические особенности течения тяжелой черепно-мозговой травмы у больных в коме [Электронный ресурс]](/i/i/4420/189909.png "Клинико-нейрофизиологические особенности течения тяжелой черепно-мозговой травмы у больных в коме [Электронный ресурс] Сафина Альфия Габдулнасыровна")
![Клинико-патогенетические особенности хронической медикаментозно индуцированной головной боли [Электронный ресурс]](/i/i/4392/206133.png "Клинико-патогенетические особенности хронической медикаментозно индуцированной головной боли [Электронный ресурс] Айзенберг Илья Владимирович")
