Введение к работе
Актуальность темы
По данным статистики, распространенность эпилепсии в развитых странах составляет 5-Ю случаев на 1000 населения, а заболеваемость - 50 на 100 000 населения в год, на том или ином отрезке своей жизни ею страдает по меньшей мере 100 млн. человек (Карлов В.А., 2001, 2003; Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996; Зенков Л.Р., 2002; Марсон А., 2003). Популяция больных эпилепсией в нашей стране составляет свыше 800 тыс., а заболеваемость за 5 лет (1997-2001гг.) увеличилась на 38,3% (Федин А.И., 2003).
Среди больных эпилепсией преобладают лица молодого трудоспособного возраста, значительная часть которых не получает адекватного лечения (Казаковцев Б.А., 1999; Гехт А.Б., 2000). У 10-30% пациентов в наиболее развитых странах и до 60-90% в России не удается добиться контроля над припадками и адекватной социальной адаптации, что приводит к росту прямой стоимости эпилепсии и непрямых затрат, обусловленных трудовой незанятостью, потерями рабочего времени, связанными с болезнью, травматизмом, аварийностью (Зенков Л.Р., 2003).
Хотя клиническая картина различных форм эпилепсии в настоящее время описана достаточно подробно, многие аспекты патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания остаются недостаточно изученными. В процессах эпилептизации нейронов и формирования эпилептического очага . (ЭО) существенную роль играют нейрохимические сдвиги, включающие в себя нейротрансмиттерные расстройства, патобиохимические каскады, активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), дестабилизацию нейрональных мембран, нарушение ионного гомеостаза и метаболизма нервных клеток, способствующие их эпилептизации (Поздеев В.К.,1983; Дамбинова С.А., 1989, 2000, 2001; Карлов В.А., 1990; Зенков Л.Р., 2001; Meldrum B.S.,1982). Несмотря на то, что изменения нейрональных мембран являются одним из центральных механизмов формирования структурно-функциональных нарушений в мозге при эпилепсии (Крыжановский Г.Н.,1997), многие аспекты мембранной патологии, особенно гомеостаз мембранных фосфолипидов (ФЛ), у этой категории больных требуют дальнейшего изучения. Именно ФЛ, составляя структурно-функциональную основу клеточных мембран, активно участвуют в метаболизме, трансмембранном транспорте ионов и поддержании внутриклеточного гомеостаза, определяя уровень функционирования нервных клеток в норме и при патологии (Крепе Е.М., 1981; Берридж М.Дж., 1985; Зиньковский А.К., 1992 - 2001; Каргаполов А.В.,1996; Узбеков М.Г., 2001; Bishop W.,1988; Gunderman К., 1993).
Иммунологические исследования последних лет касаются в основном продукции аутоантител (аАТ) к глутаматным АМРА-рецепторам нервных клеток при эпилепсии; показана целесообразность определения уровня этих сывороточных аАТ для диагностики и изучения патогенеза этого заболевания (Дамбинова С.А.,1989,2001; Громов С.А. и соавт.,1997; Одинак М.М. и соавт., 1997, 2000). В последние годы выявлено изменение уровня сывороточных
первичных (идиотипических) аутоантител (аАТ) и их «функциональных противовесов» - антиидиотипических аутоантител (АИАТ) к ряду нейроспецифических антигенов мозга у больных эпилепсией, указывающее на возможность повреждения нейроглии (Полетаев А.Б., 1988; Асанова Л.М.,1996; Морозов С.Г., 1996 - 2002). Однако патогенетическая роль и диагностическая значимость аутоантител к белкам мозга нуждаются в дальнейшем исследовании.
Современные стандарты лечения эпилепсии предусматривают внедрение в клиническую практику новых антиэпилептических препаратов (АЭП), которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие (Гехт А.Б., Авакян Г.Н., 2002).Вместе с тем продолжается изучение нейрометаболических средств (антиоксиданты, антигипоксанты, пептидные регуляторы), повышающих эффективность стандартной терапии АЭП (Михайленко А.А. и соавт., 1992; Говорин Н.В., 19%; Одинак М.М. и соавт., 1997). Поэтому уточнение клинической эффективности и оценка мембранопротекторного действия современных пептидных регуляторов полимодального действия (кортексин, имунофан и др.) в комплексном лечении больных эпилепсией представляются целесообразными с точки зрения оптимизации патогенетической терапии.
Цель исследования
Изучение диагностической значимости и патогенетической роли изменения уровней сывороточных фракций мембранных фосфолипидов и аутоантител к белкам мозга при различных типах течения височной эпилепсии и обоснование целесообразности использования пептидного регулятора кортексина для коррекции выявленных метаболических и иммунологических расстройств.
Задачи исследования
-
Уточнить особенности неврологических, когнитивных и психопатологических расстройств у больных с различными типами течения височной эпилепсии.
-
Исследовать содержание фракций фосфолипидов - сфингомиелинов (СФМ) и фосфатидилхолинов (ФХ) в сыворотке крови больных эпилепсией.
-
Определить уровни сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белку мозга SlOOb; глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP); фактору роста нервов (NGF); фракции мембранных протеинов мозга (МР-С) при различных типах течения эпилепсии.
-
Выяснить значимость изучаемых патобиохимических и иммунологических нарушений в формировании различных вариантов течения эпилептического процесса.
-
Оценить целесообразность применения пептидного биорегулятора кортексина для коррекции выявленных патобиохимических и иммунных нарушений.
Научная новизна
На основании результатов комплексного обследования больных уточнены
некоторые метаболические и иммунологические характеристики типов течения
эпилепсии (медленнопрогредиентный, среднепрогредиентный и
прогредиентный). Показано, что одним из существенных звеньев метаболических нарушений при эпилепсии является изменение гомеостаза основных фракций ФЛ мозга - сфингомиелинов и фосфатидилхолинов; установлена зависимость содержания этих фракций в сыворотке крови больных от типов течения заболевания. Обоснована возможность оценки степени дестабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией по показателям поглощения инфракрасного излучения кровью больных, отражающим состояние химических связей фосфолипидных и белковых фракций, входящих в состав клеточных мембран. Установлены различия уровней сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белкам мозга у здоровых лиц и больных эпилепсией с наличием у последних иммунологического дисбаланса (нарушения соотношения первичных аАТ и их «функциональных противовесов» - антиидиотипических антител). Показано, что наиболее высокие уровни аАТ к GFAP, МР-С и SlOOb в сочетании с дисбалансом в системе аАТ -АИАТ характерны для прогредиентного типа течения височной эпилепсии. Установлено мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие пептидного биорегулятора кортексина при эпилепсии.
Практическая значимость
Уточнение патобиохимических и иммунологических характеристик типов клинического течения эпилепсии расширяет возможности диагностики и целенаправленной патогенетической терапии этого заболевания. Показана целесообразность использования в клинической практике показателей содержания в сыворотке крови больных сфингомиелинов и фосфатидилхолинов как индикаторов состояния клеточных мембран и типа течения эпилептического процесса. В качестве скринингового биофизического метода выявления дестабилизации мембран и оценки тяжести течения эпилепсии апробирована и предложена инфракрасная спектроскопия крови больных. Установлено, что иммунологическим критерием прогредиентности эпилептического процесса может служить высокий уровень аутоантител к белкам мозга GFAP, SlOOb, фракции МР-С в сыворотке при одновременном нарушении балансов в системе аАТ - АИАТ для антител с направленностью к указанным антигенам. Показано, что дополнительное введение больным эпилепсией пептидного регулятора кортексина (10 мг/сут. внутримышечно в течение 2 нед.) улучшает клиническое состояние пациентов и сопровождается тенденцией к нормализации биохимических и иммунологических показателей. Обоснована возможность использования метаболических и иммунологических маркеров для оценки эффективности проводимого лечения с учетом типа течения эпилептической болезни.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Клинические характеристики основных типов течения эпилепсии
целесообразно дополнить патохимическими и иммунологическими
показателями, отражающими наличие и выраженность изменений гомеостаза
мембранных фосфолипидов и аутоантител к белкам мозга.
-
Увеличение содержания в крови больных эпилепсией основных фракций мембранных фосфолипидов (сфингомиелинов и фосфатидилхолинов) является показателем степени структурно-функциональных изменений нейрональных мембран при различных типах течения заболевания.
-
Повышение содержания аутоантител к белкам мозга в сыворотке, не компенсируемое продукцией соответствующих антиидиотипов, может служить иммунологическим индикатором повреждения астроцитарной глии и прогредиентности эпилептического процесса.
-
Пептидный регулятор кортексин целесообразно использовать в составе комплексной терапии больных эпилепсией в качестве мембраностабилизирующего и иммуномодулирующего средства.
Реализация работы
Основные положения диссертационной работы используются в клинической практике Тверского областного психоневрологического диспансера, Тверской областной клинической психиатрической больницы №1 им. М.П. Литвинова, неврологического отделения ГКБ №4 г.Твери, используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФПДО, а также на кафедре нервных болезней ФУВ Тверской государственной медицинской академии.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместном заседании кафедр нервных болезней ФУВ, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФПДО, кафедры общей и бионеорганической химии ТГМА. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на конференции кафедры нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации. Результаты исследований и основные положения диссертации изложены в 12 печатных научных работах.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных источников, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 341 источник (259 - на русском и 82 - на иностранных языках). Работа содержит 18 таблиц и 6 рисунков.
