Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Общая характеристика и терапия рассеянного склероза 11
1.1 Этиология, диагностика, клиника и течение рассеянного склероза 11
1.2 Нейроиммунопатогенез рассеянного склероза 20
1.3. Лечение рассеянного склероза 24
Собственные исследования 39
Глава 2 Материалы и методы исследования 39
2.1 Материалы исследования 39
2.2 Методы клинических исследований 41
2.3 Серологические, иммунологические методы исследования .... 44
2.4 Методы статистической обработки 46
Глава 3 Клинико-иммунологическая характеристика больных рассеянным склерозом 47
3.1 Клиническая характеристика обследуемых больных 47
3.2 Состояние качества жизни у больных рассеянным склерозом . 55
3.3 Состояние иммунной системы у больных рассеянным склерозом 59
Глава 4 Влияние комбинированного лечения, включающего циклоспорин А, церулоплазмин и церебролизат, на клинико-иммунологические показатели у больных рассеянным склерозом 64
4.1 Влияние комбинированного лечения на показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом 64
4.2 Влияние комбинированного лечения на состояние иммунной системы у больных рассеянным склерозом 71
Заключение 81
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список литературы 95
- Этиология, диагностика, клиника и течение рассеянного склероза
- Материалы исследования
- Клиническая характеристика обследуемых больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рассеянный склероз - это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [ПО, 111]. В структуре заболеваний ЦНС рассеянный склероз занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте - второе после эпилепсии [79].
В последние годы отмечается рост значений показателей заболеваемости рассеянным склерозом, что объясняется не только улучшением диагностики заболевания, но и фактическим ростом абсолютного числа заболевших [23, 24, 79]. Это заболевание стало чаще регистрироваться у детей, а также в географических регионах, где в недавнем прошлом рассеянный склероз диагностировался достаточно редко. В 1994 году было1 предложено выделять зоны: высокого риска — при распространенности PC более 50 случаев, среднего риска - от 10 до 50, низкого риска — менее 10 случаев на 100000 населения [141]. В настоящее время в мире насчитывается не менее 2,5 миллионов больных PC, в том числе в России не менее 150 тысяч. Частота PC в большинстве регионов России составляет 35-70 случаев на 10 000 населения [24].
Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятные исходы определяют актуальность совершенствования способов прогнозирования и лечения данного заболевания.
В настоящее время рассеянный склероз рассматривается как мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием факторов внешней среды и наследственной предрасположенности, реализуемой полигенной системой, включающей
особенности иммунного ответа и определенного типа метаболизма [80]. Отсюда, лечение этой патологии предусматривает использование средств и методов иммунокоррекции и иммунотерапии [34].
Важным аспектом проблемы терапии рассеянного склероза является прогнозирование течения болезни. Существующие подходы к оценке вероятности прогноза ремитирующего или непрерывно-рецидивирующего течения базируются лишь на клинической эффективности проводимого лечения и временном факторе до наступления рецидива [16, 35, 59]. Концептуально технология его прогнозирования и лечения должна использовать существующий опыт, но в то же время она должна дополняться более новыми взглядами на патогенез и патогенетически ориентированную терапию. В этом отношении предпочтительным на наш взгляд для селективной иммуносупрессии при рассеянном склерозе является использование известного иммуномодулятора - циклоспорина А в сочетании с корректором системного метаболизма - церулоплазмином и корректором церебрального метаболизма - церебролизатом, что и составило предмет представляемых изысканий.
Цель исследования
Улучшение качества жизни больных рассеянным склерозом, путем использования патогенетически ориентированного комбинированного метода лечения, включающего циклоспорин А, церулоплазмин и церебролизат.
Задачи исследования
Изучить у больных рассеянным склерозом структуру заболевания по форме, характеру течения и скорости прогрессирования болезни.
Оценить интегральные критерии иммунного реагирования и их динамику при традиционном и комбинированном лечении.
Сравнить качество жизни больных рассеянным склерозом, получавших традиционное базовое лечение и комбинированную терапию, включающую циклоспорин А и корректоры системного и церебрального
метаболизма (церулоплазмин, церебролизат) и исключающую стероидные препараты.
Определить прогностически значимые клинико-иммунологические критерии течения заболевания.
Обосновать метод бесстероидной терапии рассеянного склероза.
Научная новизна
Разработан и предложен принципиально новый патогенетически ориентированный способ комбинированного лечения рассеянного склероза циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом, что позволяет улучшить результаты лечения: повысить качество жизни больных, увеличить продолжительность ремиссии и-отсрочить инвалидизацию (патент 2278687 РФ от 27.06.2006 г.).
Предложен способ прогнозирования течения рассеянного склероза, основанный на установлении зависимости эффективности проводимой терапии от уровня HLA-DR4* мононуклеаров, миграционной 'активности лейкоцитов и содержания иммуноглобулина М (патент 2272292 РФ от 20.03.2006 г.).
Результаты исследования дополнили теоретические сведения о иммунопатогенезе рассеянного склероза.
Практическая значимость
Предложенный способ комплексного лечения рассеянного склероза циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом позволяет улучшить результаты лечения и способствует смягчению неврологического дефицита, наступлению более длительной ремиссии и, следовательно, позволяет улучшить качество жизни больных.
Доказано, что комплексная терапия циклоспорином А в сочетании с церулоплазмином и церебролизатом наиболее оправдана у больных с ремитирующим течением рассеянного склероза.
Предложенный метод прогнозирования течения рассеянного склероза ориентирует врача на построение тактики своевременной коррекции проводимой терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений больницы скорой медицинской помощи, городских клинических больниц №№10, 13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО «БГМУ» Росздрава, используются на кафедре неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования ГОУ ВПО «БГМУ» Росздрава при чтении лекций и проведения практических занятий.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При рассеянном склерозе имеются функциональные нарушения всех
звеньев системы иммунитета - фагоцитарного, клеточного и гуморального.
Наиболее существенные отклонения выявлены в показателях уровня HLA -
DR+ мононкулеаров, концентрации иммуноглобулинов класса М^-и индекса
индуцированного ФГА миграции лейкоцитов.
2. Предлагаемый комбинированный способ бесстероидной терапии
рассеянного склероза не уступает по эффективности влияния на
иммунологические показатели и качество жизни больных существующему
стандартному, а по отдельным признакам превосходит его.
3. Прогностически значимыми, относительно эффективности
проводимого лечения рецидива болезни, клинико-иммунологическими
признаками являются динамика уровней HLA-DR+ Т-лимфоцитов,
иммуноглобулина М и миграционная способность лейкоцитов.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции «Современные диагностические и лечебные технологии в неврологии» (Уфа, 2004); научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Уфа, 2005); IV
конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию филиала «Иммунопрепарат» Федерального государственного унитарного предприятия «НПО «Микроген» МЗ РФ (Уфа, 2005); X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006); V Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2007); XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Нейроимидж» (Санкт-Петербург, 2007). В завершённом виде диссертация апробирована на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии Института последипломного образования, нервных болезней с курсами нейрохирургии и-медицинской генетики и центральной научно — исследовательской лаборатории Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкинский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (Уфа, октябрь 2007).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 12 научных работ, включая одну в рецензируемом научном журнале и два патента Российской Федерации на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 115 страницах, содержит 15 таблиц и 13 рисунков. Она состоит из введения, обзора литературы (одна глава), описания материалов и методов исследования, собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 193 источника (104 отечественньгх и 89 зарубежных).
Этиология, диагностика, клиника и течение рассеянного склероза
Рассеянный склероз - это хроническое прогрессирующее, аутоиммунное заболевание головного и спинного мозга, характеризующееся развитием рассеянных во времени и пространстве очагов демиелинизации и проявляющееся рассеянной неврологической симптоматикой. В мире рассеянным склерозом больны примерно 2,5 миллиона человек, в Европе — около 350000 человек [115, 153, 156, 169]. Точной статистики по России пока не существует, специалисты называют цифру 150000—200000. Распространенность PC в большинстве регионов России составляет 35—70 случаев на 100000 населения, что соответствует зонам среднего и высокого риска заболевания [30, 38, 95, 111].
Этиология и патогенез рассеянного склероза
Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы PC, она остается одной из наиболее актуальных в неврологии и нейроиммунологии. Однозначной причины, приводящей к запуску патологической аутоиммунной реакции, пока не найдено. Вероятно, возникновение и развитие PC обусловлено взаимодействием нескольких факторов - вирусных инфекций (например, ретровирусы, вирусы кори, краснухи, гриппа) и генетической предрасположенности к PC у разных этнических групп. Таким образом, PC является мультифакторным заболеванием. Этиологические факторы делятся на две группы: генетические и внешние.
Генетические факторы. Наиболее часто PC наблюдается в возрасте от 18 до 45 лет, однако встречается и у детей, а также у лиц среднего и пожилого возраста. У женщин PC встречается несколько чаще и начинается в среднем на 1—2 года раньше, но у мужчин оказалась выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогрессирующего течения. Считается, что рассеянный склероз чаще встречается в семьях, наследственно отягощенных PC, чем в популяции в целом. Семейный PC составляет примерно от 2—5% от всех случаев, в зависимости от популяции. Исследования с помощью близнецового метода помогли прийти к следующим выводам:
1 Есть генетическая предрасположенность к развитию PC.
2 В формировании предрасположенности к PC участвуют не менее двух генов.
3 Так как не все монозиготные близнецы конкордантны по PC, то в реализации генетической предрасположенности необходимо участие внешних факторов [23, 112, 139].
Для PC существуют так называемые «гены рассеянного склероза»: HLA-системы, Т-клеточного рецептора, цитокинов, фактора некроза опухолей и др. [96, 113, 184].
Генетические факторы могут обусловливать своеобразие клинических форм PC, а при одновременном присутствии генов влиять на особенности" патогенеза, течения и прогноза демиелинизации, и, в том числе, на резистентность к PC [119, 166].
Внешние факторы. Рассеянный склероз встречается чаще в крупных городах с населением более 1 млн. жителей, а также у людей, имеющих многочисленные контакты с другими людьми в силу их профессии [131]. К внешним факторам можно отнести токсические (экологическая обстановка, экзогенные и эндогенные интоксикации), географические (состав почвы и воды), социальные (стрессы, особенности быта) и диетические [146, 172, 175, 191]. Особое место среди внешних факторов занимают инфекционные агенты. Инфекционный возбудитель может поражать ткань мозга либо самостоятельно, либо провоцируя развитие аутоиммунных реакций на антигены миелина [136, 142, 154, 164]. В настоящее время нет убедительных
Материалы исследования
В основу работы положены результаты комплексного обследования 147 больных PC, находившихся на стационарном лечении в неврологическом отделении городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Уфы в период с 2003 по 2006 гг. Диагноз заболевания устанавливался согласно критериям W.I. McDonald et al. [174], с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Во всех случаях диагноз PC был подтвержден магнитно-резонансной томографией.
Критерии включения:
- возраст больных старше 18 лет;
- достоверный диагноз рассеянного склероза;
- информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- возраст больных моложе 18 лет;
- другие тяжелые неврологические или системные заболевания;
- тяжесть состояния, не позволявшая провести исследование;
- выраженные когнитивные расстройства;
- отказ больного от участия в исследовании.
Обследовано 136 (92,5%) женщин и 11 (7,5%) мужчин. Возраст больных PC колебался от 18 до 50 лет (в среднем 37,1 ± 10,3 лет).
Среди проявлений нарушения зрения отмечались снижение остроты зрения (56 %), снижение полей зрения из-за ретробульбарных невритов (38 %), двоение в глазах (26 %). На глазном дне встречалось побледнение височных половин дисков зрительных нервов (62 %), что указывает на поражение папилломакулярного пучка.
Отягощенная по рассеянному склерозу наследственность установлена у 18 (12,3%) больных.
По характеру трудовой деятельности больные распределились следующим образом: лица умственного труда — 35 человек (23,8 %), физического труда- 24 человека (16,3 %), инвалиды - 88 человек (59,9 %).
Контрольную группу составили 36 практически здоровых лиц (31 женщина и 5 мужчин) в возрасте от 22 до 47 лет (в среднем 34,6 + 8,7 лет). Жалоб со стороны нервной системы они не предъявляли.
Все обследованные больные дали информированное согласие на участие в исследовании и лечении.
Лечение. В зависимости от метода лечения больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 46 больных PC (31,3 %), получавших лечение по оригинальной методике с применением сандиммуна в дозе 25 мг два раза в сутки в течение месяца, церулоплазмина по 100 мг внутривенно капельно № 10 через день, церебролизата по 10 мл внутримышечно № 10У ежедневно. Во вторую группу - группу сравнения вошёл 101 пациент с рассеянным склерозом (68,7 %), получившие медикаментозное лечение метилпреднизолоном по 500 мг внутривенно капельно 2 раза в день № 5, затем per os по 10—20 мг в день с постепенным снижением дозы, и плазмаферезом № 5-7. В качестве симптоматической терапии PC все больные получали ноотропы, вазоактивные препараты, дезагреганты, витамины группы В, PP.
Группы больных и ПЗЛ были сопоставимы по возрасту, полу и клинико-неврологической характеристике. В динамике проводилось клинико-неврологическое исследование, оценка серологических и иммунологических показателей.
Клиническая характеристика обследуемых больных
Среди 147 обследованных больных рассеянным склерозом преобладали женщины (136 человек), тогда как число мужчин было 11 человек, т.е. в 12,4 раза меньше (таблица 1).
Возраст больных колебался от 18 до 50 лет, в среднем (37,1 ± 10,3) лет.
При этом обращает на себя внимание тот факт, что по мере увеличения возраста происходит увеличение количества пациентов с рассеянным склерозом, достигающего максимальных значений в диапазоне 40-50 лет (рисунок 1). Это может быть обусловлено повышением продолжительности и качества жизни больных в связи с совершенствованием тактики лечения и профилактики осложнений заболевания.
Длительность заболевания обследованных больных колебалась от полугода до 8 лет и в среднем составила (4,50 ± 1,36) лет (рисунок 2). Следует отметить, что в большинстве случаев (87,1 %) она оказалась более 1 года, тогда как срок заболевания менее 1 года наблюдался у 19 (12,9 %) человек. Наиболее часто отмечалась продолжительность заболевания от 1 года до 3 лет - у 50 (34,0 %) человек. Вторым по частоте был диапазон свыше 3 до 5 лет - 43 (29,3 %) больных. Средняя скорость прогрессирования PC была равна (0,43 ± 0,07) балла в год.
В классификации рассеянного склероза придерживались деления на церебральную, спинальную и цереброспинальную формы [76, 78]. В наших наблюдениях преобладала цереброспинальная форма заболевания - у 106 из 147 пациентов (72,1 %). Церебральная форма PC была выявлена у 36 (24,5 %) больных. Наиболее редко встречалась спинальная форма - у 5 (3,4 %) больных.
При изучении характера течения заболевания была использована градация, предложенная Н.Н. Яхно и Д.Р. Штульман [8]. Среди больных PC выявлено преобладание ремитирующего течения (74,1 %), доля первично и вторично-прогрессирующего течения заболевания составила, соответственно, 7,5 % и 13,6 %. Среди обследованных пациентов наиболее редкой был прогредиентно-рецидивирующии характер течения рассеянного склероза (4,8 %).
Анализ неврологических проявлений у больных рассеянным склерозом показал преобладание двигательных нарушений, связанных с поражением пирамидных и мозжечковых путей и задних канатиков спинного мозга -109 человек (рисунок 3). Чаще эти нарушения были представлены в виде медленно прогрессирующего тетрапареза, более выраженного в ногах (вплоть до параплегии), вестибулоатактического синдрома.
Поражение черепных нервов было выявлено у 37 (25,5 %) больных PC и характеризовалось вовлечением в процесс зрительного, глазодвигательного, лицевого и тройничного нервов. Чувствительные нарушения в виде гипестезии, парестезии, чувства онемения и жжения отмечались в 50 (34,3 %) случаях.
Часто отмечались тазовые расстройства в виде задержки или учащения мочеиспускания, аменорреи, импотенции - у 72 (49,0 %) человек.
