Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
Глава П. Материалы и методы исследования 32
Глава III. Результаты лечения больных PC Копаксоном 39
Глава IV . Результаты лечения больных PC Бетафероном 56
Глава V. Результаты лечения больных PC Ребифом-22 мкг 73
Глава VI. Сравнительный анализ результатов лечения, безопасности и приверженности к длительной терапии Копаксоном, Бетафероном и Ребифом-22 мкг 101
Глава VII. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 125
Практические рекомендации 126
Указатель литературы 127
- Результаты лечения больных PC Копаксоном
- . Результаты лечения больных PC Бетафероном
- Результаты лечения больных PC Ребифом-22 мкг
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (PC) - наиболее распространенное демиелинизирующее заболевание, которое поражает в основном лиц трудоспособного возраста и служит одной из главных причин инвалидизации молодых людей, что и определяет актуальность данной проблемы.
В настоящее время существует общее мнение о ведущей роли иммунных механизмов в патогенезе PC (Гусев Е.И. с соавт., 1997; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2004; Hohlfeld R., 1997). Первоначальная активация анэргичных, неактивных CD4+ Т-клеток происходит вне центральной нервной системы (ЦНС). Взаимодействие соответствующего рецептора Т-клетки и аутоантигена, связанного с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антиген-презентирующих клетках, способствует активации и пролиферации Т-клеток (Yong V.W., 2002). Эти клетки в несколько этапов проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). В ЦНС происходит ре-активация Т-клеток антиген-презентирующими клетками, в качестве которых выступают макрофаги и микроглия. В процесс также вовлекаются все составляющие гуморального иммунитета, комплимента и цитокины. Следствием этих событий является демиелинизация, гибель олигодендроцитов, повреждение аксонов и формирование бляшек.
Исходя из существующих представлений о патогенезе PC с целью предупреждения обострений при ремиттирующем течении болезни, которое наблюдается у большинства больных, примерно 10 лет назад были предложены 2 группы препаратов, обладающих иммуномодулирующим эффектом в виде снижения активности аутоиммунно-воспалительного процесса. Данные лекарственные средства были получены с помощью биотехнологических методов. Первая группа этих препаратов включает интерфероны-р (ИФН-р) (ИФН-Р 1а для подкожного введения - Ребиф, ИФН-р 1а для внутримышечного введения - Авонекс; ИФН-Р lb - Бетаферон); вторая - глатирамера ацететат (Копаксон), синтетический аналог одной из иммуномодулирующих зон миелина человека.
Эффективность каждого из этих препаратов в отдельности была доказана в процессе всех стадий международных клинических испытаний с соблюдением современных требований доказательной медицины. При ремиттирующем PC показано их положительное влияние на активность патологического процесса как по клиническим, так и по нейровизуализационным данным (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group, 1993; Johnson K.P. et al., 1995; Jacobs L.D. et al., 1996; PWSMS Study Group, 1998). Кроме этого, были проведены исследования эффективности ИФН-рЧЬ и ИФН-pla для подкожного введения при вторично-прогрессирующем течении болезни (European Study Group, 1998; SPECTRIMS Study Group, 2001).
Однако в настоящий момент достаточно актуальным представляется непосредственное сравнение их эффективности и безопасности между собой, что является важным как для врача, так и для пациентов, так как они заинтересованы в использовании более эффективного средства. Проблема имеет и экономический аспект, в связи с различной стоимостью иммуномодуляторов.
К настоящему времени в литературе опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности ИФН-р и глатирамера ацетета при ремитирующем течении PC. При этом получены различные данные, как демонстрирующие преимущество высокой частоты и высокой дозы введения ИФН-Р, так и подтверждающие большую эффективность терапии глатирамера ацетатом. Однако, по мнению Т. Vartanian (2003), некоторые сравнительные данные следует интерпретировать с осторожностью, в связи с выявленной несогласованностью между результатами проанализированных исследований в целом и между итогами этой работы в каждой из групп больных в отдельности.
Таким образом, можно констатировать, что вопрос сравнительной клинической эффективности различных современных иммуномодуляторов, модифицирующих течение PC, до настоящего момента не изучен и представляет значительный интерес, что определило цель и задачи настоящего исследования.
Целью настоящего исследования является сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ИФН-pib, ИФН-Р la для подкожного введения и глатирамера ацетатом на основе результатов трех лет лечения. Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ основных клинических показателей эффективности превентивной иммуномодулирующей терапии (частота обострений, степень нарастания инвалидизации пациентов) при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем PC по результатам трех лет лечения ИФН-р lb, ИФН-Р 1а для подкожного введения и глатирамера ацетатом.
2. Сопоставить безопасность использования ИФН-Р и глатирамера ацетата.
3. Определить влияние перерыва иммуномодулирующей терапии на эффективность лечения (на примере подгруппы пациентов, получающих терапию ИФН-pla для подкожного введения).
4. Исследовать приверженность больных PC к длительной иммуномодулирующей терапии указанными препаратами.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное исследование клинической эффективности ИФН-р (ИФН-plb и ИФН-pla для подкожного введения) и глатирамера ацетата при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем PC.
Впервые показана эффективность глатирамера ацетата при вторично-прогрессирующем течении болезни.
Впервые обобщен большой опыт использования ИФН-р 1а для подкожного введения в дозе 22 мкг при PC, подтверждающий его терапевтический эффект не только при ремиттирующем, но и при вторично-прогрессирующем PC.
В ходе впервые проведенного анализа влияния перерыва иммуномодулирующей терапии (на примере ИФН-ріа для подкожного введения) четко продемонстрировано его отрицательное влияние на более ранних этапах лечения на частоту экзацербаций при ремиттирующем PC.
Впервые представлен анализ приверженности больных к длительной иммуномодулирующей терапии PC препаратами с различными механизмами действия.
Теоретическое значение работы
Результаты проведенного исследования способствуют пониманию иммунологических основ эффективности иммуномодулирующей терапии: одинаково высокая эффективность препаратов с различными механизмами действия (глатирамера ацетат, ИФН-pib и ИФН-ріа для подкожного введения) в плане снижения числа обострений при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем PC, очевидно, обусловлена общностью конечных эффекторных механизмов их влияния.
Приведенные результаты позволяют уточнить механизмы предупреждения нарастания выраженности неврологических нарушений при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем PC во время иммуномодулирующей терапии, что, вероятнее всего, обусловлено уменьшением активности патологического процесса, однако также нельзя исключать и возможность нейропротективного влияния препаратов.
Практическое значение работы
Выявленная высокая сопоставимая эффективность иммуномодулирующих препаратов с различными механизмами действия при PC обосновывает необходимость их равноценного использования в широкой клинической практике.
Повышение риска развития экзацербации PC в случае перерыва иммуномодулирующей терапии, что показано на примере ИФН-(31а для подкожного введения при ремиттирующем PC, определяет необходимость непрерывного проведения данного лечения.
В ходе проведенного анализа безопасности использования иммуномодулирующих препаратов (ИФН-pib, ИФН-ріа для подкожного введения и глатирамера ацетата) при PC, полученные данные, в целом свидетельствуют о наиболее благоприятном профиле нежелательных явлений глатирамера ацетата.
Выделена «группа риска» прекращения терапии: пациенты, у которых сохраняются побочные эффекты, несмотря на длительность лечения. Представленное сопоставление причин отмены и отказа пациентов от продолжения лечения способствует определению подходов к повышению приверженности больных PC к длительной иммуномодулирующей терапии.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты настоящего исследования используются в практике врачей-неврологов отделений ГУ НИИ неврологии РАМН, в лекциях для неврологов - участников тематических циклов в г. Москве и других городах России и стран СНГ (Украина, Белоруссия).
Основные положения, выносимые на защиту
1. При ремиттирующем и вторично-прогрессирующем PC глатирамера ацетат, ИФН-(31Ь и ИФН-рЧа для подкожного введения в дозе 22 мкг обладают одинаково высокой эффективностью в плане снижения частоты обострений. При ремиттирующем PC предупреждают нарастание инвалидизации все три исследованных препарата, при вторично-прогрессирующем PC - глатирамера ацетата и ИФН-31а.
2. Одним из основных принципов иммуномодулирующей терапии должна быть ее непрерывность.
3. Исследованные иммуномодулирующие препараты (ИФН-plb, ИФН-Ріа для подкожного введения и глатирамера ацетат) характеризуются хорошей переносимостью с уменьшением частоты встречаемости нежелательных явлений по мере длительности терапии. При этом побочные эффекты реже встречаются при лечении глатирамера ацетатом.
4. Во время иммуномодулирующей терапии PC необходим индивидуальный подход (как на этапе назначения лечения, так и на всем его протяжении) с информированием пациента и его родственников об ожидаемых терапевтических эффектах и с использованием всех возможных методов купирования и предупреждения развития различных побочных эффектов.
Результаты лечения больных PC Копаксоном
Группа больных, начавших лечение Копаксоном, составила 137 человек, в том числе 90 женщин (66%) и 47 мужчин (34%) средний возраст которых был 32,3±8,7 лет. Длительность заболевания на момент начала терапии в среднем составила 5 лет [2; 11]. Ремиттирующая форма болезни имела место у 113 больных (82%), вторично-прогредиентная у 24 человек (18%). Второй год лечения продолжили 91 пациент, третий год- 61 больной. В течение Зх лет лечение получали 60 больных, в том числе с ремиттирующим PC - 55, с вторично-прогрессирующим - 5 пациентов, что составило 44% от начавших три года назад терапию Копаксоном (табл. 1).
Таблица 1. Динамика числа больных PC, получавших Копаксоном
Этапы наблюдения Число больных, получавших Копаксон.
Начало 1-го года 137 чел.
Начало 2-го года 91 чел.
Начало 3-го года 61 чел.
Закончили 3 года лечения 60 чел. (44%)
Прекратили лечение 77 чел. (56%)
Следует отметить, что ремиттирующий PC трансформировался во вторично-прогредиентный через 1 год лечения у семи пациентов, через 2 года - у двух чел., через 3 года - у трех больных.
В результате лечения Копаксоном в группе больных с ремиттирующим PC отмечено достоверное снижение среднего числа обострений уже на первом году наблюдения. Этот показатель продолжал снижаться в течение 2-го года, причем он достоверно отличался от данных 1-го года терапии. Число обострений в течение 3-го года терапии оставалось низким и статистически не отличалось от результатов 1-го и 2-го года лечения (табл. 2).
Этапы наблюдения Число обострений
При вторично-прогрессирующем PC в процессе лечения Копаксоном получены сходные результаты. Число обострений болезни в этой группе достоверно уменьшилось уже после 1-го года терапии и оставалось примерно на этом уровне после 2-го и 3-го года лечения (табл. 3).
Таблица 3. Число обострений за два года до лечения и на фоне трехлетней терапии Копаксоном при вторично-прогрессирующем PC
Таким образом, в наших исследованиях Копаксон эффективно уменьшал число обострений как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем PC. При этом частота обострений снижалась в обеих группах больных уже в течение 1-го года терапии. Этот параметр при ремиттирующем PC продолжал снижаться и в течение 2-го года исследования и оставался на таком же уровне на третьем году лечения, при вторично-прогрессирующем PC число обострений также оставалось низким в последующие 2 года. Следует отметить, что положительное влияние Копаксона на течение вторично-прогрессирующего PC установлено нами впервые.
При изучении распределения больных в зависимости от наличия экзацербаций было установлено, что у пациентов с ремиттирующим PC за предпоследний год и последний год до начала лечения Копаксоном преобладало числа пациентов с экзацербациями заболевания. На фоне лечения Копаксоном это соотношение диаметрально изменилось: число больных без обострений стало статистически значимо больше. В динамике, соответственно, отмечено снижение количества пациентов с обострениями PC, причем уже на первом году терапии (табл. 4).
Результаты лечения больных PC Бетафероном
Группа больных, начавших лечение Бетафероном, составила 87 человек, в том числе 50 женщин (58%) и 37 мужчин (42%). Ремиттирующая форма болезни имела место у 46 пациентов, вторично-прогрессирующая - у 41. Средний возраст в группе больных с ремиттирующим PC составил 29,7±8,2 лет, при вторично-прогредиентном 41,1±10.1 лет соответственно, длительность болезни на момент начала лечения была 3 [1; 7,5] и 11 [5; 14] года. Второй год терапии продолжили 64 человека, третий - 37 больных. В течение 3-х лет лечение получали 37 пациентов, в том числе 21 с ремиттирующим PC, 16 - с вторично-прогредиентным. Закончили 3 года лечения 43% больных, остальные 57% по разным причинам лечение прекратили (табл. 9).
В результате лечения в группе больных с ремиттирующим PC отмечено достоверное снижение числа обострений уже на первом году наблюдения с таким же низким уровнем экзацербаций в последующие два года лечения (табл. 10).
При вторично-прогрессирующем PC в процессе лечения Бетафероном получены сходные результаты: число обострений в этой группе достоверно уменьшалось уже в течение 1-го года лечения и оставалось на этом уровне в последующие два года терапии (табл. 11).
Таблица 11. Число обострений за два года до лечения и на фоне трехлетней терапии Бетафероном при вторично-прогрессирующем PC
Этапы наблюдения Число обострений
1. За предпоследний год до терапии 0[0;1] М=0,6 п=40
2. За последний год до терапии 0[0;1] М=0,8 п=41
3. В течение 1-го года лечения 0[0;1] М=0,3 п=38
4. В течение 2-го года лечения 0[0;1] М=0,4 п=36
5. В течение 3-го года лечения 0[0;0] М=0,2 п=16
Р р2.3 0,01; р3.4,4-5,з-5 0,05
При анализе распределения больных с ремиттирующим PC в зависимости от наличия обострений до и на фоне лечения установлено, что за последний год до терапии в группе преобладали пациенты с экзацербациями (87%). При этом в динамике за предпоследний и последний год до назначения Бетаферона отмечено уменьшение процента больных без обострений, что отражает нарастание активности заболевания. Напротив, в период лечения число больных с обострениями уменьшалось уже в течение 1-го года и оставалось на этом уровне в последующие 2 года, что является статистически значимыми различиями. В свою очередь, число больных без обострений значительно увеличилось (табл. 12).
Результаты лечения больных PC Ребифом-22 мкг
Результаты лечения больных PC Ребифом - 22 мкг.
Лечение Ребифом начали 176 больных, в том числе 123 женщины (70%) и 53 мужчины (30%). При этом ремиттирующий PC имел место у 127 пациентов, вторично-прогредиентный у 49 человек. В течение первого года лечения процент выбывания пациентов по причине отмены терапии или отказа от лечения составил 11% (20 чел.), к концу второго года - еще 14% (24 чел.). Перед третьим годом лечения у всех пациентов наблюдался перерыв терапии, составивший от 4 до 6 месяцев. За это время из группы больных, получающих терапию, выбыло еще 48 чел. (27%). Наконец, на третьем году лечения процент выбывания пациентов по причине отмены терапии или отказа от лечения составил всего 2% (3 чел.). На третьем году терапии зафиксирован 1 летальный исход в связи с аспирацией пищи из-за дисфагии, обусловленной рассеянным склерозом, и асфиксии. Таким образом, из 176 пациентов, 3 года лечения закончил только 81 пациент (46%), в то время как 95 человек (54%) прекратили лечение.
Среди 81 пациента, закончившего 3 года лечения Ребифом, было 29 мужчин и 52 женщины; средний возраст которых на момент начала лечения составил 34,2±9,3 года; средняя длительность заболевания - 5,5 [2; 8] (М=6,6). Из них ремитирующий характер течения PC на момент начала лечения отмечался у 63 человек, вторично-прогрессирующий - у 18 человек (табл. 16).
За 3 года лечения Ребифом есть данные только о 10 пациентах, у которых отмечен переход ремиттирующего во вторично-прогрессирующее течение.
При сравнении числа обострений за 2 года, предшествующие назначению Ребифа, при ремиттирующем PC было показано статистически значимое увеличение числа экзацербаций, что отражает нарастание активности заболевания. В тоже время уже на первом году терапии отмечено статистически значимое снижение числа обострений, которое в дальнейшем оставалось на таком же низком уровне. При вторично-прогрессирующем PC также на первом году лечения выявлено уменьшение числа обострений с сохранением указанного эффекта в течение последующих лет лечения (табл. 17).
Помимо перерыва терапии перед третьим годом лечения, отмечавшегося у всех больных, у ряда пациентов курс лечения прерывался также и в начале второго года терапии, что было связано со сроками поставки закупаемого препарата. В связи с этим для корректности анализа результатов в группе пациентов, получавших терапию Ребифом, были выделены подгруппы, получавшие лечение без перерыва и с перерывом на втором году лечения. Указанные подгруппы также были разделены в зависимости от течения болезни: ремиттирующего и вторично-прогрессирующего PC (табл. 18).
