Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Морфогенетические и метаболические особенности нервной ткани, обуславливающие ее повреждение при сахарном диабете 13
1.2. Эпидемиология, классификация и клиника диабетических поражений нервной системы 15
1.2.1 .Эпидемиология 15
1.2.2. Классификация 17
1.2.3. Клиническая картина 18
1.3. Патологические изменения при сахарном диабете 20
1.3.1. Поражение центральной нервной системы при сахарном диабете 20
1.3.2. Патологические изменения при диабетической невропатии 22
1.4. Патогенез поражения нервной системы при сахарном диабете 24
1.4.1. Хроническая гипергликемия 25
1.4.2. Неферментативное гликозилирование белков 27
1.4.3. Оксидативный стресс 28
1.5. Фармакологическая коррекция диабетических поражений нервной системы 32
1.6. Нейрофизиологические исследования, выполняемые при неврологических осложнениях сахарного диабета 36
1.6.1. Электродиагностика 37
1.6.2. Оценка вибрационной чувствительности 42
1.6.3. Оценка блинк-рефлекса 42
1.6.4. Оценка вызванных потенциалов 45
ГЛАВА 2. Общая характеристика больных и методики исследования
2.1. Характеристика больных 47
2.2. Методики исследования 47
2.2.1. Электронейромиографическое исследование 47
2.2.2. Методика исследования блинк-рефлекса 56
2.2.3. Методика оценки вибрационной чувствительности при помощи биотезиометрии 57
2.2.4. Методика исследования вызванных потенциалов 58
ГЛАВА 3. Сравнительная характеристика клинико-инструментальных данных у больных с сахарным диабетом и здоровых лиц
3.1. Распределение пациентов по полу, возрасту и длительности сахарного диабета 61
3.2. Субъективные расстройства и результаты клинического обследования пациентов с неврологическими проявлениями сахарного диабета 62
3.3. Результаты нейрофизиологических исследований 63
3.4. Обсуждение 70
ГЛАВА 4. Лечение неврологических осложнений сахарного диабета
4.1. Результаты, полученные при применении ЭСПА- ЛИПОНА... 75
4.1.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета 75
4.1.2. Изменения нейрофизиолгических показателей 76
4.2. Результаты, полученные при применении мильгаммы 80
4.2.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета 81
4.2.2. Изменения нейрофизиологических показателей 81
4.3. Результаты, полученные при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла) 84
4.3.1. Изменение субъективных расстройств и клинико-неврологических проявлений сахарного диабета 85
4.3.2. Изменения нейрофизиологических показателей 86
4.4. Обсуждение 88
Заключение 94
Выводы 103
Практические рекомендации 105
Указатель литературы 106
Приложение
- Фармакологическая коррекция диабетических поражений нервной системы
- Методика оценки вибрационной чувствительности при помощи биотезиометрии
- Субъективные расстройства и результаты клинического обследования пациентов с неврологическими проявлениями сахарного диабета
- Результаты, полученные при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла)
Введение к работе
Актуальность темы
Диабетическое повреждение нервной системы - это наиболее часто встречающееся осложнение сахарного диабета, значительно ухудшающее «качество жизни» пациента, ведущее к большой инвалидизации и смертности, приносящее большой экономический урон (Vinik A.I., 1995, Holzer S.E., 1998). Неврологические осложнения наблюдаются как при инсулинозависимом, так и при инсулинонезависимом сахарном диабете (Dyck P.J., 1993). Диабетическая невропатия - это гетерогенное расстройство, включающее в себя широкий круг нарушений со стороны центральной нервной системы, проксимальных и дистальных периферических сенсорных и моторных нервов, автономной нервной системы. В последние годы уделяется более пристальное внимание выявлению ранних форм диабетической невропатии, так как диабетическая невропатия является наименее систематизированным осложнением сахарного диабета, не только в связи с гетерогенностью патогенеза диабетической невропатии, но и с несовершенством ее диагностики. Одной из важных особенностей нервной ткани является малая способность к регенерации и низкая скорость регенераторных процессов в периферической и, особенно, в центральної! нервной системе. Любой регенерационный процесс в нервной ткани происходит медленно и находится в прямой зависимости от метаболического состояния ткани в каждый конкретный момент, что легко может быть нарушено увеличением эндогенного образования токсических метаболитов. Поэтому до настоящего времени нет общепринятой схемы развития диабетической полиневропатии. Ключевым механизмом, запускающим все последующие патологические процессы является хроническая гипергликемия (Sima A. and Sugimoto К., 1999). До широкого внедрения в практику электрофизиологических исследований диагноз невропатии устанавливался по клиническим симптомам. В этот период выявление диабетической невропатии варьировало между 5% и 50% пациентов с сахарным диабетом (Pirart J., 1978). Ранняя диагностика субклинических форм диабетической полиневропатии позволяет своевременно провести профилактику со стойкой компенсацией функций, что ведет к снижению инвалидизации пациентов. Современная медицина располагает широким спектром исследований функционального состояния периферической и центральной нервной системы. Нейрофизиологические методы позволяют объективно оценить влияние новых лекарственных препаратов на динамику неврологических нарушений при сахарном диабете, подбирать индивидуальные программы лечения и своевременно корректировать терапию.
Все вышеизложенное показывает актуальность проблемы и целесообразность ее изучения в клинике.
-4-Цель исследования:
Оценить значимость нейрофизиологических методов исследования в диагностике неврологических проявлений сахарного диабета для улучшения лечения этой категории больных.
Задачи исследования:
-
Сопоставить клинические и электронейромиографические особенности ранних проявлений поражения нервной системы при сахарном диабете.
-
Выявить частоту поражения спинного мозга у больных с электромиографическими признаками диабетической полиневропатии.
-
Исследовать роль блинк-рефлекса в оценке функционального состояния черепных нервов и ствола головного мозга при диабетическом поражении нервной системы.
-
Проанализировать роль оценки вызванных потенциалов у пациентов с диабетическими поражениями нервной системы для их ранней диагностики.
-
Оценить нейрофизиологический мониторинг на фоне терапии пациентов с диабетическими поражениями нервной системы.
-
Сравнить эффективность нейрометаболических и сосудистых препаратов при диабетическом поражении нервной системы с помощью нейрофизиологических методов.
Научная новизна
Проведен комплексный анализ клинических и нейрофизиологических данных при диагностике и в процессе лечения диабетической невропатии.
Определен комплекс нейрофизиологичесих методов для выявления функциональных нарушений при неврологических осложнениях сахарного диабета.
Выявлена значимость исследования блинк-рефлекса как одного из важных показателей вовлечения нервной системы при сахарном диабете и оценки эффективности терапии.
Показано, что нейрофизиологические признаки поражения спинного мозга с высокой частотой (87%) выявляется уже на ранних стадиях диабетического поражения нервной системы.
Впервые проведено клинико-нейрофизиологическое сравнение эффективности нейрометаболических и сосудистых препаратов в терапии неврологических осложнений при сахарном диабете.
Основныс положения выносимые на защиту:
1. Состояние центральной и периферической нервной системы у больных сахарным диабетом может быть адекватно оценено с помощью комплексного нейрофизиологического обследования. 2. Исследование блинк-рефлекса является важным в диагностике латентных форм диабетической полиневропатии и невропатии черепных нервов. 3. Для диагностики латентных форм и контроля за эффективностью лечения диабетических поражений нервной системы необходим нейрофизиологический мониторинг, включающий исследование скоростей проведения по чувствительным и двигательным нервам, блинк-рефлекса, вызванных соматосенсорных и зрительных потенциалов.
Практическая значимость работы
Показано, что для ранней диагностики диабетических поражений нервной системы, в первую очередь, необходимо исследовать скорости проведения по чувствительным нервам нижних конечностей.
Установлено, что исследование блинк-рефлекса является простым информативным методом для оценки состояния черепных нервов и ствола головного мозга у больных сахарным диабетом.
На основании электрофизиологических данных подтверждено, что для адекватной терапии ранней стадии диабетических поражений нервной системы целесообразно сочетание нейрометаболических (эспа-липон, мильгамма) и сосудистых (эналаприл) препаратов.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу Городской многопрофильной больницы №2 Санкт-Петербурга, клиник СПбГМУ имени академика И.П.Павлова. Данные о комплексном нейрофизиологическом обследовании пациентов с сахарным диабетом внедрены в учебный процесс кафедры неврологии и нейрохирургии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.
Апробация работы и публикации
Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов и обсуждены на: конференции "Практическая диабетология" (СПб, 1995), научно-практической конференции для эндокринологов Северо-Запада (Псков, 1996), 4-й Международной конференции "Диабет -образ жизни" (СПб, 1997), симпозиуме "Вопросы фармакотерапии в клинической практике: прошлое, настоящее, будущее" (СПб, 1997), научно-практической конференции, посвященной 5-летию со дня основания 2-й
городской больницы "Новые методы диагностики, лечения и организации работы" (СПб, 1997), Международном симпозиуме "Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии" (СПб, 1998), I Рос списком диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), III Международном патофизиологическом Конгрессе (Финляндия, 1998), на заседании Президиума Правления Всероссийского общества неврологов (Москва, 2003).По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики собственного материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы включает 180 источников, из них 30 - отечественных и 150 - зарубежных авторов.
Фармакологическая коррекция диабетических поражений нервной системы
Нормализация углеводного обмена и длительное поддержание компенсации диабета является одним из главных условий для успешного лечения и профилактики диабетических неврологических расстройств (Diabetes Control and Complications Trial, 1988) возникновения диабетической полинейропатии (Diabetic Control and Complications Trail Reserch Group, 1993). Было ясно показано, что лечение инсулином замедляет развитие осложнений диабета. В то же время в ряде работ отмечено, что даже длительное поддержание состояния, близкого к эугликемии, не приводит к регрессу неврологических расстройств, в частности, не дает уменьшения выраженности страдания вегетативной нервной системы (Ziegler D., 1992; Lauritzen Т. et ah, 1985; The St.Thomas s Diabetic Study Group, 1986; Ziegler D. et al., 1992). Кроме того, у ряда больных, даже при использовании достаточно адекватной инсулинотерапии, достижение стойкой эугликемии затруднено или невозможно. У многих больных состояния гипергликемии сменяются гипогликемиями, что пагубно сказывается на состоянии нервной ткани и ведет к дальнейшему прогрессированию неврологических расстройств (Степанов Р.П., 1997; Прихожан В.М., 1981; Степанов Р.П., Шестакова С.А., 1997).
Поэтому много экспериментальных и клинических работ посвящено изучению воздействия на различные звенья патогенеза неврологических осложнений при сахарном диабете. Значительное число исследований посвящено изучению использования ингибиторов альдозоредуктазы для лечения диабетических невропатий (Tomlinson D.R., 1993; Ziegler D., 1991; Krentz A.J., 1992; Boulton A.J., 1994; Ziegler D. et al., 1991; Krentz A.J. et al., 1992; Tomlinson D.R:, 1993;Boulton A.J., 1990). В экспериментальных работах показано снижение накопления сорбитола в тканях диабетических животных под влиянием изодибута - отечественного ингибитора альдозоредуктазы, положительное влияние этого препарата на микроциркуляторное русло в эксперименте и клинике. В то же время, в целом ряде исследований не получено отчетливых положительных результатов при лечении различными ингибиторами альдозоредуктазы (сорбинилом, поналрестатом, толрестатом), возможно их действие было достаточно отчетливым только у больных с легкой и умеренной выраженностью диабетической невропатии (Boland О.М., 1993; Faes T.J.C., 1993; Guigliano D., 1993). В . связи с такими противоречивыми данными активное использование ингибиторов альдозоредуктазы при диабетической невропатии происходит не во всех странах (Harati Y., 1996).
Имеются отдельные работы об эффективности блокаторов кальциевых каналов при диабетической невропатии. Однако для появления клинически значимого улучшения эти препараты требуют длительного применения (Ziegler D., 1994; Emanuele N.V., 1997). Кроме того, применение этих препаратов возможно не у всех больных, например, у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом их использование ограничено в связи с возможностью значительного снижения артериального давления и развития коллаптоидных реакций.
В последние годы вызывает интерес применение ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (иАПФ) при осложнениях сахарного диабета. В настоящее время терапия иАПФ считается важным компонентом в комплексном лечении диабетической нефропатии, особенно, при назначении на стадии транзиторной протеинурии (Шестакова М.В., 1994). Эти препараты влияют не только на почечную гемодинамику, но и обладают системным действием. Появились исследования, посвященные эффективности коррекции иАПФ невральной дисфункции и микроциркуляторных расстройств при диабетической невропатии (Cameron N.E., 1992; Cameron N.E., 1993). В некоторых клинических работах (Haak Е., 1995) отмечено улучшение отдельных показателей микроциркуляции в нижних конечностях при четырехнедельном лечении 1,25 мг рамиприла в день больных с диабетической невропатией. При сахарном диабете повышена чувствительность рецепторов, в частности, в эндоневральных сосудах, к ангиотензину П. Назначение иАПФ потенциально может увеличить кровоток в vasa nervorum и способствовать за счет этого восстановлению функции периферического нерва и, вторично, улучшению состояния сосудов (Cameron N.E. et al., 1993;1994).
Большое значение имеет метаболическая терапия. Основные препараты этого направления влияют на выраженность процессов перекисного окисления липидов, имеют оксидантное действие.
Альфа-липоевая кислота участвует в окислительном декарбоксилиро-вании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, являясь кофактором фермента пируватдегидрогеназа. Обнаружено, что R-изомер липоевой кислоты увеличивает захват глюкозы на периферии. Его совместное с инсулином действие приводит к перемещению в мембрану клетки транспортирующих протеинов, уменьшая их содержание во внутриклеточных микросомах. Выявлено, что лечение тиоктовой кислотой больных диабетической невропатией приводит к улучшению энергетического метаболизма мышечной ткани, увеличивает продукцию АТФ и трансмембранного транспорта ионов вследствие активации митохондриальных окислительных процессов. Липоевая кислота выполняет важную роль в метаболизме клетки, являясь компонентом системы дегидрогеназ альфа-кетокислот: SH-группы в ее восстановленной форме предохраняют ацильные группы от окисления. Система липоевая кислота/дигидролипоевая кислота предупреждает свободнорадикальное окисление; антиоксидантный эффект обнаружен в отношении инактивации гипохлорита, супероксида, гидроксильного радикала. Воздействует на перекисное окисление липидов, ее защитное действие в отношении перекисного окисления липидов в митохондриях и микросомах. ЛК в клетке взаимодействует и с другими антиоксидантами - глутатионом, альфа-токоферолом (Балаболкин М.И., 1998).
Выраженными антиокислительными свойствами обладает бета-каротин, который осуществляет в организме различные биологические функции. Прежде всего, это обеспечение организма витамином А. Бета-каротин имеет уникальную молекулярную структуру с системой сопряженных двойных связей, которая обусловливает его выраженные антиокислительные свойства. В связи с этим, бета-каротин осуществляет защиту клеток от синглетного кислорода и других окислителей, участвует в переносе электронов, протонов и кислорода через мембраны клеток и их органелл, в окислительном метаболизме клеток и в стабилизации белков путем формирования каротинпротеидов. Препарат хорошо переносится больными и используется в дозе 20-180 мг в сутки. Общеизвестно антиоксидантное действие токоферола (витамина Е). Кроме того, токоферол участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации тканей, тканевом дыхании, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров (Kagan V.E., 1990; Kagan V.E., 1992; Kagan V.E., 1992; Packer L., 1997).
Перспективным препаратом при диабете является карнитин. Карнитин является предшественником как ацетил-кофермента-А, так и нейротрансмит-тера ацетилхолина, доставляет жирные кислоты в митохондрии для бета-окисления. При сахарном диабете снижается его концентрация в плазме и эндонев-рии до 40% (по экспериментальным данным), что ассоциируется со снижением проводимости по нервам, активности Na+/K+-ATO-a3bi, Mg++-ATOa3bi, снижением эндоневрального кровотока. В настоящее время достаточно широко используется милдронат - структурный аналог предшественника карнитина бутиробетаина, известный как антигипоксант.
Методика оценки вибрационной чувствительности при помощи биотезиометрии
Основная группа обследованных пациентов (68,49% ) была в возрасте до 40 лет. Все обследованные не имели тяжелых сопутствующих соматических заболеваний, что исключало присоединение недиабетических осложнений.
На основании субъективных расстройств, данных объективного обследования и нейрофизиологических исследований диагностированы следующие клинические синдромы: 1) неврозоподобный синдром (жалобы на раздражительность, ухудшение памяти, физическую и умственную утомляемость, нарушение сна, чувство страха, вялость, затруднение концентрации внимания, повышенную тревожность, сниженный эмоциональный фон); 2) периферический ангиодистонический синдром (жалобы на чувство похолодания в дистальных отделах рук и ног); 3) вегетативно-трофический синдром (ощущение жжения и "ползания мурашек" в кистях и стопах, усталость в голенях и стопах при физической нагрузке, различные нарушения трофики кожи, атрофия мышц в дистальных отделах конечностей); 4) полиневритический синдром (жалобы на боли в кистях и стопах, снижение сухожильных рефлексов, мышечной силы в дистальных отделах, болевой и вибрационной чувствительности).
Все синдромы за исключением: неврозоподобного характерны для диффузного поражения периферических нервов с акцентом на дистальные отделы - дистальная сенсомоторная полиневропатия. Для объективного подтверждения и оценки выраженности неврологических расстройств было проведено нейрофизиологическое тестирование, позволяющие оценить функциональное состояние нервных структур на различных уровнях. Индивидуальный анализ субъективных расстройств, клинических данных и результатов электронейромиографического исследования позволяют сделать вывод, что электрофизиологические изменения могут опережать клинические проявления. Это совпадает с имеющимися литературными данными (Dyck P.J. etal., 1993; Скоромец А.А., 1986).
Наиболее частой формой неврологического дефицита при сахарном диабете является дистальная симметричная полиневропатия. При этом, характерные для диабета патоморфологические черты в пораженных нервах отсутствуют (Bishoff А., 1973; Brown MJ. et al., 1976). Как при традиционной окраске серебром, так и при электронной микроскопии выявляется сокращение числа немиелинизированных волокон в соматических и автономных нервах (Martin М.М., 1953; Bishoff А., 1973), а также конкурентная демиелинизация и регенерация волокон, что встречается и при других невропатиях. Ряд авторов классифицирует диабетическую полиневропатию как аксональную, основной чертой которой является утрата аксона (Chopra J.S. and Fannin Т., 1971; Reske-Nielsen Е. et al., 1977). При аксональной дегенерациии сокращается число функционирующих волокон и основным проявлением утраты нервных волокон являются денервационные изменения в мышцах, а при электронейромиографии данные изменения будут выражаться в снижении амплитуд или отсутствии сенсорного и М-ответов. Но, даже если аксональная популяция снизится на 75%, быстропроводящие волокна остаются. Оцениваемая при электронейромиографии скорость проведения это результат распространения импульса по быстрым волокнам, которые могут быть только слегка повреждены. Даже при очень тяжелой денервации скорость обычно не падает ниже 45 м/с для верхних конечностей и 34 для нижних. Поэтому можно согласится и с мнением других авторов Thomas и Lascelles, (Behse F. et al., 1977; Bishoff A., 1973; Dyck P.J. et al., 1980), которые описывали различные изменения, характерные для демиелинизирующего процесса, что данные изменения не являются вторичными из-за аксонального поражения. Предполагается, что сегментарная демиелинизация не является вторичным изменением из-за аксонального поражения (Sugimura К. and Dyck P.J., 1981), a есть результат выборочной патологии шванновских клеток. Кроме изменений в нервных волокнах следует учитывать и наличие диабетической микроангиопатии (Fagerberg, 1950; Vital, Vallat, 1980; Johnson, Brendel, Meezan, 1981), также приводящей к изменениям электрофизиологичесих показателей (Ефимов А.С., 1989). Известно, что изменения базальной мембраны капилляров выявляются не только с первых лет манифестного диабета, но и у людей с латентным диабетом и предиабетом. Считается, что исследование блинк-рефлекса целесообразно в случаях предполагаемой проксимальной демиелинизации когда нет возможности ее выявить при помощи других методов (Cros D., 2001). Поражение черепных нервов у пациентов с диабетом явление достаточно редкое — 0,05% (Watanabe К., 1990) и, как правило, случается у пациентов с длительно текущим диабетом. Среди пациентов с идиопатической невропатией лицевого нерва от 6% (Aminoff M.J., 1972) до 48% (Abraham-Inpijn L., 1982) это пациенты с диабетом. Но, в данном случае кроме клинических проявлений отмечается четкая асиммметрия латентных периодов блинк-рефлекса, а также возможное отсутствие R1-ответа. У обследованной нами группы пациентов признаков клинического поражения черепных нервов не выявлено, но у подавляющего большинства регистрировались изменения блинк-рефлекса, который отражает состояние проводящих афферентных и эфферентных проводников дуги мигательного рефлекса. Аналогичную электрофизиологическую картину можно наблюдать при синдроме Гийен-Барре, хронической воспалительной? демиелинизирующей полиневропатии (ХВДП). Но, как и в случае с невропатией лицевого нерва, у таких больных имеются достаточно выраженные клинические симптомы в виде мышечной слабости или чувствительных расстройств. Отсутствие латерализации изменений в сочетании с отсутствием клинических признаков поражения указывает на диффузность процесса как на уровне стволов черепных нервов так и на уровне моста и ствола головного мозга. Ухудшение проведения импульса по различным нервам, как периферическим, так и черепным, при сахарном диабете может быть связано не только со структурными изменениями в тканях, но и с непосредственными метаболическими изменениями.
Исследование вибрационной чувствительности выявило изменения, указывающие на ее снижение, что подтверждает данные о повышение порога вибрационной чувствительности как раннем признаке полиневропатии (Assal J., etal., 1988 ; Bloom S.etai., 1984).
Соматосенсорные вызванные потенциалы отличаются от других модальностей вызванных потенциалов тем, что наносится нефизиологический электрический стимул на кожу, который деполяризует волокна напрямую. Не все волокна соматосенсорной системы, а хорошо проводящие и хорошо миелинизированные афференты активизируются достаточно низкими электирическими стимулами. Считается, что подобными стимулами активизируются волокна задних столбов и лемнисковой системы (неболевая стимуляция).
Субъективные расстройства и результаты клинического обследования пациентов с неврологическими проявлениями сахарного диабета
Терапия поражений нервной системы при сахарном диабете затруднена из-за сложности и многофакторности метаболических и сосудистых нарушений в. патогенезе диабетической невропатии. В течение многих лет предпринимаются попытки подбора схем препаратов для профилактики и лечения диабетических повреждений нервной системы, как по патогенетическому принципу, так и для лечения отдельных симптомов возникающих расстройств. Одной из основных жалоб при дистальной диабетической невропатии являются боли. Для уменьшения болевого синдрома используются симптоматические средства: анальгетики (баралгин, анальгин, аспирин), препараты противосудорожного действия (финлепсин, клоназепам, дилантин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), мембраностабилизирующие (лидокаин и его пероральный аналог мексилетин), отвлекающие средства (капсаицин, финалгон, капсикам) средства, масло примулы (содержит линоленовую и гамма-линоленовую кислоты) и т. д. Однако эффективность симптоматических средств часто оказывается недостаточной, сфера их действия ограничена (Балаболкин М.И. с соавт., 1998; Ziegler D., 1994).
Разрабатываются различные схемы лечения исходя из патогенеза диабетических неврологических расстройств. Эффективность использования ингибиторов альдозоредуктазы и блокаторов кальциевых каналов при диабетической невропатии остается в настоящее время спорным вопросом.
Интерес исследователей и практических врачей в последние годы вызывает использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В настоящее время они активно используются в комплексном лечении диабетической нефропатии и особенно эффективными считаются при назначении их на стадии транзиторной протеинурии. Кроме влияния на почечную гемодинамику, эти препараты обладают и системным действием (Шестакова М.В., 1996). Есть работы о терапевтическом действии иАПФ при диабетической ретинопатии (Patel V. et al., 1995). Имеются указания на улучшение состояния больных с диабетом, имеющих проявления сердечной недостаточности, при лечении иАПФ, увеличении активности парасимпатической нервной системы (Athyros V., 1996; Brouwer J. et al., 1996). Cameron N.E. et al. (1992;1993) показали, что при экспериментальном стрептозотоциновом диабете в условиях однонедельной терапии лизиноприлом у крыс значимо возрастала скорость проведения по седалищному нерву. Эти же авторы показали эффект иАПФ для профилактики развития диабетической невропатии в условиях эксперимента. Объяснение эффекта этих препаратов сводится к тому, что назначение иАПФ потенциально может увеличить кровоток в vasa nervorum, что приводит к улучшению микроциркуляции, нарушение которой является одним из патогенетических звеньев диабетической полиневропатии (Cameron N.E. et al., 1994). Е. Haak (1995) отмечено улучшение отдельных показателей микроциркуляции в нижних конечностях (в первую очередь, максимального постокклюзионного кровотока) у больных с диабетической невропатией при назначении рамиприла по 1,25 мг в день в течение месяца. Использование данного препарата по патогенетическому действию более целесообразно чем, к примеру, пентоксифиллина который действует преимущественно на мелкие артерии, а не на микроциркуляторное русло.
В нашем исследовании больные получали один из иАПФ, эналаприл, в среднетерапевтической дозировке 2,5 мг в день в течение 3 месяцев. По отдельно взятым исследованным показателям (вибрационная чувствительность, показатели блинк-рефлекса, изменение гликированного гемоглобина) значимой динамики на фоне лечения этим препаратом не получено. Но по другим показателям отмечалось улучшение скоростей проведения по двигательным и чувствительным нервам, амплитуд моторных и невральных ответов, зрительных вызванных потенциалов на обращенный шахматный паттерн и улучшение проведения на уровне спинного мозга. Ограничением для использования данного препарата является риск развития ортостатической гипотензии, что имело место у 3 (12%) пациентов в наших наблюдениях уже при дозе препарата 2,5 мг/день.
Традиционным остается в лечении полиневропатий использование витаминов группы В. Тиамин ингибирует гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликирования (AGE) (La Selva М., 1996). Было показано, что пирофосфат тиамина как и пиридоксин препятствует образованию AGE более эффективно чем аминогуанидин (Booth А.А., 1996). Недостатком витаминов группы В является низкая всасываемость их водорастворимых форм. Более того, водорастворимая форма тиамина имеет внутриклеточную концентрацию только в нейронах. Поэтому создание жирорастворимой формы тиамина открыло новые возможности для терапии диабетической полиневропатии.
Проведенное нами исследование подтвердило эффективность современных форм витаминов группы В - препарата мильгамма 100, в первую очередь, при диффузной симметричной дистальной невропатии и подострой болевой невропатии. Преимуществом препарата мильгамма 100 является то, что в его состав входит бенфотиамин - жирорастворимая форма тиамина. Данная особенность приводит к значительно большей абсорбционной способности и метаболической активности, быстрому достижению эффективных концентраций (Кемплер П., 1996). Данный препарат обладает более эффективным проникновением через гемато-энцефалический барьер и более быстрым переходом в клеточную активную форму - тиамин пирофосфат. Тиамин пирофосфат действует как коэнзим при окислительном фосфорилировании и облегчает расщепление глюкозы. Согласно сравнительным исследованиям (Bitsch R., 1991) биологическая эффективность 40 мг бенфотиамина значительно выше чем 100мг обычного тиамина мононитрата. Назначение этих двух препаратов в одинаковых концентрациях (100 мг) показало, что биологическая эффективность бенфотиамина в десять раз выше тиамина мононитрата (Schreeb К.Н., 1997). Преимуществом бенфотиамина является также эффективность его при пероральном применении, что особенно важно у пациентов с диабетом, так как парентральное применение всегда связано с риском первичного инфицирования. Эффективность комплексной терапии витаминами группы В с нейрофизиологическим контролем (соматосенсорные вызванные потенциалы, исследование вибрационной чувствительности) у пациентов с радикулярными синдромами и полиневропатиями алиментарно-токсического генеза показана в работах отечественных авторов (Агасаров Л., 1998; Привалов А., 1998). В нашем исследовании после проведения курса лечения этим препаратом в течение 1,5 месяцев в дозе мг/день у больных было отмечено улучшение вибрационной чувствительности, статистически значимое увеличение скорости проведения по чувствительным и двигательным нервам, уменьшение болевого синдрома, что согласуется с данными М.И.Балаболкина (1998). Наши данные подтверждают представления о малой токсичности препарата мильгамма 100: ни у одного из пациентов, получавших этот препарат, не зарегистрировано побочных эффектов.
Результаты, полученные при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла)
В настоящее время продолжается рост численности больных сахарным диабетом. Несмотря на активно внедряемую рациональную инсулинотерапию высоким остается процент осложнений сахарного диабета. Диабетическое повреждение нервной системы - это наиболее часто встречающееся осложнение сахарного диабета, значительно ухудшающее «качество жизни» пациента, ведущее к большой инвалидизации и смертности, приносящее большой экономический урон (Vinik A.I., Mitchell B.D. et al., 1995) (Holzer S.E., Camerota A. et al., 1998). Это форма невропатии в развитых странах, является наиболее частой причиной для госпитализации, чем все другие осложнения сахарного диабета.
Важной особенностью неврологических осложнений является их гетерогенность патогенеза с неоднородным удельным весом в формировании клинической картины. Поражения нервной системы являются одними из наиболее частых и рано возникающих, но не всегда своевременно диагностируемых. На современном этапе при значительном росте терапевтических возможностей в отношении лечения осложнений при диабете увеличился и объем диагностических исследований.
Одним из частых и ранних осложнений СД является диабетическая полиневропатия. Патогенез диабетической полиневропатии по настоящее время до конца неясен и остается предметом детального изучения. Выделен ряд основных положений, лежащих в основе развития патологических изменений. Увеличение утилизаци глюкозы по полиоловому пути приводит к накоплению внутриневрального сорбитола (синтез сорбитола из глюкозы при дефиците инсулина в инсулиннезависивмых тканях, в том числе и шванновских клетках, повышается в 7-10 раз), что способствует гидрофильности клетки и ее дисфункции (ТокмаковаА.Ю., 1997). Утилизация глюкозы по сорбитоловому пути сопровождается уменьшением внутриневральных запасов миоинозитола, что усиливается снижением способности нейронов к его захвату из внеклеточного пространства в условиях гипергликемии. Дефицит миоинозитола приводит к снижению активности тканевой Na+/K+ -АТФазы, что приводит к нарастанию концентрации внутриклеточного Na+ с развитием устойчивого снижения уровня утилизации энергии клеткой, угнетению анаболических процессов, структурному изменению нейронов. В условиях гипергликемии глюкоза неферментативным путем соединяется с N-концевой аминоруппой В-цепи молекулы гемоглобина А с образованием устойчивого комплекса - гемоглобин А 1с, обладающего низким сродством к кислороду, вследствие чего нарушается его транспорт на периферию и возникает тканевая гипоксия. У больных сахарным диабетом обнаружено включение глюкозы в белки сыворотки крови, клеточных мембран, липопротеидов, коллагена, что приводит к нарушению функциональной активности клеток и образованию аутоантител к белкам сосудистых стенок. Выраженное повышение концентрации свободных радикалов активизирует перекисное окисление липидов клеточных мембран, ДНК и белков с развитием нарушения гомеостаза и функции клеток. Активизация полиолового шунта является фактором, поддерживающим окислительный стресс при сахарном диабете. Сниженная продукция эндотелиального релаксирующего фактора NO или повышенное образование супероксидного аниона может быть причиной развития артериального спазма, который является важным патогенетически механизмом развития артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. В свою очередь, нарушение сосудистого тонуса в сочетании с повышением вязкости крови предрасполагает к развитию окклюзирующих заболеваний сосудов. Развиваются микроангиопатия и реологические изменения. Патологические изменения базальной мембраны капилляров выявляются не только с первых лет манифестного диабета, но и у людей с латентным диабетом и предиабетом. Изменения базальной мембраны капилляров и плазматических мембран клеток при СД может влиять не только на проницаемость, оксигенацию и барьерную функцию, но и на инсулино-рецепторные взаимоотношения. Отмечается снижение связывания инсулина рецепторами эндотелиальных клеток капилляров. Изменение реологических свойств крови возникают в ранние сроки диабетической ангиопатии и, в первую очередь, отмечаются изменения эритроцитов. Нарушаются как внутриэритроцитарные так и мембранные обменные процессы.
Следует еще раз подчеркнуть, что тканевая гипоксия при диабете носит смешанный характер.
Согласно общепринятому мнению при диабете на фоне энергетического и кислородного голодания страдает аксональныи транспорт, развиваются сначала обратимые, а затем и необратимые структурные изменения, приводящие к гибели аксона. За последние годы появилсь достаточное количество работ о том, что повреждение аксона и миелиновой оболочки может протекать паралелльно друг другу, а не являться вторичным изменением в последнем (Sugimura К. and Dyck P.J., 1981). На фоне выраженных метаболических расстройств происходит изменение состава липидов миелина, что часто является пусковым фактором развития демиелинизирующего процесса (Хохлов А.П., Савченко Ю.Н., 1990).
При изучении сахарного диабета остается открытым вопрос: до какой степени должна сохраняться гипергликемия чтобы вызывать осложнения в том числе и полиневропатию. Является бесспорным тот факт, что длительная гипергликемия ведет к усугублению полиневропатии. Неизвестно, какие факторы регулируют развитие невропатического процесса, или что определяет какие нервные волокна будут поражаться в первую очередь и в какой степени, а также насколько обратимы патологические изменения. Исходя из вышесказанного можно сделать заключение, что диагностика полиневропатии не менее важна чем терапия, так как представляется возможность осуществлять профилактику диабетических осложнений в виде своевременного выявления субклинических форм, а также контроль за проводимой терапией с объективной оценкой ее эффективности.
