Введение к работе
Актуальность темы. Проблема лечения гипертонической болезни является одной из важных и сложных задач практического здравоохранения [Б.И. Шулутко, Ю.Л.Перов,1993]. В медицинской практике при различных формах гипертонической болезни и купировании гипертонических кризов широко применяются препараты клофелина.. В связи с высокой биологической активностью клофе-лина даже незначительные колебания биологической доступности могут иметь нежелательные последствия с точки зрения терапевтического эффекта и побочного действия.
Оптимальная схема лечения клофелином при использовании его пероральных лекарственных форм возможна лишь в том случае, если используемые препараты содержат близкие значения количества лекарственного средства в отдельных дозах. Кроме того, различная степень всасывания, обусловленная влиянием фармацевтических факторов, может привести к тому, что в организм больного поступает слишком большое или слишком малое количество лекарственного вещества. В этой связи, проблема качества отечественных препаратов и доведение их до уровня мировых стандартов остается актуальной. С вводом Государственной фармакопеи СССР XI издания и таких показателей качества, как "Однородность дозирования" и тест "Растворение" особую актуальность приобретает разработка этих показателей для таблетиро-ваннных лекарственных форм с содержанием действующих веществ 0,05 г и менее. Однако, в действующей нормативно-технической документации до настоящего времени отсутствуют методики оценки качества таблеток клофелина по данным показателям.
Обладая высокой биологической активностью и широтой терапевтического действия, клофелин применяется и при других заболеваниях в лекарственных формах (глазные капли), дозы лекарственного вещества в которых значительно превышают дозы перо-рального приема и могут вызвать токсический эффект. Этим обоснована высокая актуальность химико-токсикологических исследований в отношении субстанции клофелина и его лекарственных форм.
В связи с вышеизложенным, фармацевтические исследования клофелина, включающие биофармацевтическую оценку качества его препаратов,вопросы фармакокинетики итоксикокинетики являются актуальными для практического здравоохранения.
Цель работы. Целью настоящей работы является теоретическое обоснование и разработка методов анализа, отвечающих современным требованиям оценки качества лекарственных форм кло-
фелина и пригодных для биофармацевтических и химико-токсикологических исследований.
Основные задачи исследования:
-
Разработать способы обнаружения и количественного определения клофелина в лекарственных формах.
-
Разработать методику оценки однородности дозирования клофелина в таблетках.
-
Разработать методику анализа таблеток клофелина по показателю "Растворение".
-
Провести биофармацевтическую оценку качества таблети-рованных лекарственных форм клофелина отечественного производства и зарубежных аналогов (гемитон, катапресан) по показателям "Распадаемость" и "Растворение".
-
Разработать методики идентификации и определения клофелина в биологических жидкостях (кровь, моча), пригодные для биофармацевтических и химико-токсикологических исследований.
-
Предложить способы очистки и идентификации клофелина в биологических жидкостях (кровь, моча) при наличии в объектах исследования лекарственных веществ сопутствующей терапии.
Научная новизна.
-
Выбраны оптимальные условия и предложены способы идентификации клофелина в лекарственных формах и биологических жидкостях (моча, кровь).
-
Разработаны методики количественного определения клофелина на основе экстракционной фотометрии, пригодные для современной оценки качества лекарственных форм клофелина и технологического процесса производства таблеток клофелина.
-
Впервые разработаны и введены в фармацевтическую практику способы оценки качества отечественных таблеток клофелина 0,000075 и 0,00015 г по показателям "Однородность дозирования" и "Растворение".
-
Изучены и объяснены УФ-, ИК-спектры поглощения, состав, физико-химические свойства продукта реакции клофелина с бромфеноловым синим.
-
Рассчитаны кинетические константы и проведена оценка высвобождаемости клофелина из таблеток в сравнении с зарубежными аналогами (гемитон, катапресан).
-
Обоснована методика идентификации клофелина в биологических жидкостях в присутствии других лекарственных средств.
Новизна исследований защищена авторским свидетельством
CCCP № 1746314 и положительным решением о выдаче патента РФ на изобретение по заявке № 93053975/25 от 02:12.93 г.
Практическая ценность работы. Разработанные методики фармацевтического и биофармацевтического анализов клофелина позволяют повысить точность оценки качества его лекарственных форм (таблетки, глазные капли и раствор для инъекций) отечественного производства.
Предложенные методики с использованием электрофореза на бумаге и хроматографии в тонком слое сорбента позволяют проводить идентификацию клофелина в биологических жидкостях в присутствии ряда других препаратов, применяемых для лечения гипертонической болезни.
Разработанные оптимальные условия кинетики растворения субстанции клофелина из таблеток позволяют проводить сравнительную оценку качества таблеток отечественного производства и его зарубежных аналогов.
Внедрение результатов работы.
-
На химико-фармацевтических заводах акционерного общества "Органика" внедрены методики количественного определения клофелина в растворе для инъекций и оценки качества таблеток клофелина по тестам "Растворение" и "Однородность дозирования ".
-
Методики количественного определения клофелина в таблетках прошли апробацию в контрольно-аналитических лабораториях производственных объединений "Фармация" гг. Кургана и Омска.
-
Способ обнаружения клофелина в биологических жидкое-^ тях апробирован и внедрен- в судебно-химическом отделении Бюро судебно-медицинской экспертизы (г. Тюмень) и научно-клиническом отделении артериальной гипертонии Тюменского НИИ клинической и профилактической кардиологии СО РАМН.
-
Подготовлены методические рекомендации "Определение однородности дозирования клофелина в таблетках", которые рекомендованы к внедрению Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию Министерства здравоохранения РФ (протокол
№ 1 от 03.12.92 г.) в учебный процесс фармацевтических вузов (факультетов).
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 234?страницы машинописного текста, включает 40 таблиц, 35 рисунков и состоит из введения, б глав, выводов, списка литературы, включающего 220 источников, из которых 61 - на иностранных языках, и приложения.
