Введение к работе
Актуальность темы. Одним из вашіейшіа направлений сов-яенной фармацевтической науки является изучение сравни-таю новой гругаш лекарственных препаратов и фармакологи-ских средств - ноотропов.
В настоящее время исследования в области ноотропншс епаратов развиваются очень активно, и эта новая группа вяла прочное место среди других лекарственных веществ, вменяемых в неврологической и психиатрической практике.
Первый препарат иэ группы ноотропов - пирацетам -л внедрен в медицинскую практику в начале 80-х годов, а последнее время появилось целое семейство препаратов стройного типа действия. Однако, в нашей стране успех в здании тотропных препаратов пока не достигнут. .Для провеса в этой области необходимо расширение исследований в ласти химии и фармакологии ноотропов.
В 1976 году в Одесском государственном университете вместно с Физико-химическим: институтом им. А.В.Богатско-ІН Украины был синтезирован метиловый эфир N -(2-амино-бромбензгидрил) глицина, получивший название беглимин. ленаправленные фармакологические исследования этого сое-нения, проведенные в Шституте фармакологии АМН Российс-й Федерации, показали его високую ноотропную активность, уступающую зарубежным аналогам;
Для внедрения фармакологического средства в медицине-с практику помимо фармакологических иопытаний необходимо учить физико-химические свойства нового соединения, размотать методики его контроля и стандартизации и на осно-полученннх результатов составить нормативно-техническую кумвнтацию на фармакологическое средство и предполагаемую карственную форму, исследовать фармакокинетику этого сое-нения.........
Таким образом, комплексное физико-химическое исследо-яие и стандартизация нового отечественного фармакологи-вкого средства - беглимина, изучение его фармакокинети-является актуальной проблемой.
. I
Цель tt задачи исследовании. Целью настоящей работы явилось изучение физико-химических свойств оригинального отечественного фармакологичвокого средства юотропного ти па действия - беглимина, разработка методик контроля его качества, создание твердой дозированной лекарственной фор мы на основе физико-химического и биофармацевтаческого ио следования, разработка методик анализа лекарственной форм исследование стабильности беглимина и лекарственной формн стандартизации показателей качества беглшина и таблеток беглимина но 0,025 г и 0,05 г, изучение акспериментальної фармакокннатики таблеток беглимина, разработка проектов Временных фармакопейных статей (BSC) на фармакологическое средство и его лекарственную форму. -
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основное задачи:
1. Исследовать физико-химические свойства беглимина
на основа полученных результатов разработать методики фа.1
иацевтического анализа беглимина;
изучить спектральные характеристики беглимина (УФ Ж-, ЯМР-, отражательная спектрофотометрия, масс-опектро метрия); .
изучить хроматографическое поведение беглимина и его возможнкх примесных соединений о помощью ТСХ и ВЭЮС, разработать методики хроматоденситометрического и ВЭКХ-олределания чистоты беглимина;
идентифицировать "посторонние примеси" в беглимию методами ТСХ, B3SX и установить их структуру методами me и хромато-масс-спектрометрии;
разработать методики количественного определения беглимина (тигрдаетрические, ВЖХ);
изучить стабильность фармакологического средства уотановить срок годности;
составить проект ШС на беглимин.
2, Разработать оптимальный состав и рациональную г
нологию таблеток беглимина до 0,025 г и 0,05 г;
- провести сравнительное исследование фармадевтиче
кой доступности и степени чистоты таблеток беглимина с
. 2
зннм составом вспомогательных веществ для выбора опти-иьного состава таблеток;
- рекомендовать технологию изготовления таблеток
отамина и рациональный вид упаковки на основании резуль-
гов изучения физико-химических свойств лекарственной
рмы в процессе хранения,
3. Разработать методики контроля и стандартизации ле-
рственной формы беглимина:
разработать ТСХ- и B3IX- методики определения стени чистоты лекарственной формы;
разработать методики количественного определения глкмина в лекарственной форме (спектрофотометрическую и И);
составить проект ВЮ на таблетки беглимина по 025 г и 0,05 г.
4. Изучить фармакокинетику лекарственной формы бегли-
иа в экспериментах на животных:
подобрать оптимальные условия выделения беглимина и 'о возможных метаболитов из плазмы крова, идентифициро-іть метаболиты, разработать методику количественного оп-щеления беглимина и продуктов его метаболизма в плазма юви;
провести изучение экспериментальной фармакокинети-! беглимина. . -
Научная новизна. В результате изучения хроматографа-зских свойств беглимина и трех его возможных примесных уединений по отношению к различным сорбентам, системам ютворителей, способам детектирования выбраны оптимальне условия анализа беглимина методом ТСХ (сорбент "Ки-альгель 60 F254" или "Силуфол УФ-254", система раствори-алей ацетон \ - гексан (2:3), детектирующий агент УФ^-Р*
На основе сопоставления результатов ТСХ и ВЗШС-анали-а, а также масс- и. хромато-масс-сявктрометрических иссле-пвдований с использованием стандартных образцов вещаств-видетелей проведена идентификация и установлена структура римесей беглимина. Показано, что основними примесныии оединениями в беглимине являются промежуточные и побочные
продукты синтеза или продукты разложения: N -(2-аыино-5-бром-бензгидрил) глицин; 5-фенил-"?-броы-1,3,4,5-тетрагидро-1,4 -бензодиазепинон-2; 5-фенил-7-бром-1,3-дигидро-(2Н)-I,4-бенэо-диазелинон - 2.
С использованием метода дериватографии проведен анализ і мической устойчивости беглимина, в результате установлен инк вал температуры плавления и определен его характер, показано, увеличение суммарного содержания примесей вызывает снижение і терзала температуры плавления беглимина.
Комплексное использование термических методов (дериватО' графил, высушивание в изотермическом режиме при Ю5С, высуш: вание в условиях вакуума при 70С и остаточном давлении I мы рт.ст.), титрования реактивом К.Фишера, газовой хроштографи позволило четко и объективно установить величину показателя "потеря в массе" и доказать наличие в субстанции воды, а не остаточных количеств органических растворителей.
Разработана ВЗЖХ-ыетодика количественного определения беглимина и примесей. Условия хроматографичёского разделения исследуемых веществ были подобраны на основании сравнительно оценки значений коэффициентов емкости и селективности (колон "Llcbxo*ox6 Cjg", 5 ыкм; элюент - ацетонитрил-вода-диэтилаы (40:60:1).
Разработаны принципы методологического подхода к аналиг беглимина в плазме крови, заключающиеся в комплексной оценке значений коэффициентов распределения исследуемых веществ ыеа органической и водной фазами, изучения влияния рН среды, обі ма экстрагента, кратности и времени экстракции. На основі ний полученных результатов выбраны оптимальные условия извлечения беглимина и его возможных метаболитов из плазмі крови (двукратная экстракция в течение 15' мин. 10 - кратным объемом дюймового эфира с добавлением к плазме гл; цинового буфера рН=2,2 при повторной экстракции).
В процессе изучения фармакокинетики таблеток беглимина в эксперименте на кроликах установлен факт быстрого метаболизма беглимина., С использованием комплекса методов ТСК, ВЭЖХ, масс-спектрометрии определено» что основным ме
болитом является М-(2-ашшд~5-бромбензгидрил) глицин, в значительных количествах обнаруживается 5-фенил-7-бром-1,3-гидро-(2Н)-І,4-бензодйазепинон-2.
Практическая значимость работы. На основании результатов изведенных исследований разработаны и внедрены:
- методики контроля качества и стандартизации беглимина
включены в проект ВФС на "Беглимин", направленный в Фармако-
>гический комитет Минздрава Российской Федерации; письмо
3025а от II ноября 1991 г.);
. - оптимальный состав и рациональная технология получения іблеток беглимина по 0,025 г и 0,05 г, методики контроля ка-іства и стандартизации таблеток (включены в проект ВФС на Таблетки беглимина 0,025 г и 0,05 г", направленный в Фармаколо-гаеский комитет Минздрава Российской Федерации для получения »зрешения на клинические испытания; письмо № 3025а от II нояб-і І99І г.).
На защиту выносятся следующие положения:
- результаты комплексного изучения физико-химических
зойств фармакологического средства "беглимин", полученные
использованием термических, спектральных, хроматографичес-их методов анализа;
методики контроля качества и стандартизации бегли -ина;
данные комплексных исследований по созданию табле-ированной лекарственной формы беглимина;
методики контроля качества и стандартизации лекарст-енной формы беглимина;
результаты фармакокинетических исследований таблеток еглимина.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены а конференции молодых ученых ГосНИИСКЛС МЗ Российской Фе-ерации (Москва - 1989, 1990 гг.), на итоговой научной онференции НИИ фармакологии АМН Российской Федерации.
Связь задач исследования с проблемным планом фарма-евтической науки. Диссертационная работа выполнена в оответствии с планом научно-исследовательских работ Гос.
НИЙ по стандартизации а контролв лекарственных средств Ми здрава Российской Федерации в соответствует тематике науч ного направлении "Фармацевтическая химия" союзной проблем "Фармация" Научного совета К 48 АМН Российской Федерации тематика научных исследований союзной проблемы "Раэработк средств регуляции психических процессов на основе структурно-функциональных модуляторов биоыембран" (номер государственной регистрации 01.86.000.4510).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная рабе та изложена на 227 страницах машинописного текста, содер яит S3 таблицы и ЭО рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы (I глава), 4 глав експериментальних исследований, выводов, списка литературы, приложения. Списо литературы включает 112 источников отечественной и 139 за рубежной литературы. .
![Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.].](/i/i/4243/375120.png "Исследования по стандартизации и созданию лекарственных средств на основе плодов расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.]. Рыжов Виталий Михайлович")
