Введение к работе
Актуальность проблеми; Гетероциклические соединения изохино-линового ряде представляют довольно обяиркнй класс органических векеств. привлекают» внимание исследователей прежде всего благодаря своей разнообразной биологической активности. Среди них известны как природные продукты - алкалоиды групп эрктрнна, бербе-рина, морфина, ликорина, эметина, охсикавтина так и многочисленные продукты органического синтеза.
Больное структурное разнообразие этих соединений предопределяет многочисленные методы их получения (ревкции электрофильной циклизации, циклоприсоеднненвя, конденсации с соединениями с активной двойной связью и др.). Синтезы в ряде случаев протекают стереоселективно, что позволяет получать соединения с определенной пространственной структурой.
Разнообразные превращения, в которые вступают эти соединения (перегруппировки, рециклкзацни. расширения цикла, реакции с электрофильными реагентами и др.) позволяют получать их многочисленные производные, что интересно в теоретическом и препаративном отноаении.
Вопросы реакционной способности производных изоххнолина, их преврааений под действием различных реагентов изучались и ранее. Включение в их структуру енаиинной группировки позволяет охндать проявления интересных химических свойств в реакциях с электро-фальннкн я яуклеофильннми реагентами.
Особенный интерес в этом отновеняи представляет синтез бен-зо[с)изохннолннов и изучение их свойств с целью.синтеза биологически активных соединений.
Цель работы. Целью настоявей работы.является поиск новых эффективных и малотоксичних биологически активных соединений среди производных Н-замевеяных З-окси-З-арял-1-изоиядолинонов и продуктов их циклизации - гетероциклических систем изоиндоло[1,2-а]бен-зо(ГІизохннолина, нзоиндолоМ,2-а]изохинолнн-5-она, оксазоло[2,3--аівзоиндола, а также среди производных бензоісіизохийолнна. разработка методов их получения, изучение свойств и биологического действия.
Задачи исследования. 1. Разработка методов синтеза продуктов конденсации 1,1-диарил-г-амнноэтанолов с о-ароилбеюойными кислотами и Ь-арил-2,3-дигндрофуран-2-онами, изучение их кислотно-основных свойств и влияние структурных факторов на реакцию внутри-
молекулярной циклизации. 2. синтез производных изоиидолоИ ,2-а)-изохинолинов и изояндолои ,2-а)бензо[ГJ-1,2-дигидроизохинолинов. 3. Изучение внутримолекулярной электрофильной циклизации Н-аллид--З-окси-З-арил-1-изоиндолинонов. 4. Разработка методов синтеза енаминов - гидрированных аналогов бензо[с]изрхинолина и их реакции ацилирования и азосочетания. 5. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза, изучение влияния структуры синтезированных соединений на биологическое действие.
Научная новизна. Найдено, что конденсация 1,1-диарил-2-амн-ноэтанолов с о-аронлбевзойнюш кислотами приводит к образованно ранее неизвестных Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)-3-окси-3-арил-1 -иэо-индолинонов, Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-1Ы-изоиндолинонов и Н--(2,2-диарил-2-оксиэтил)-4-арял-4-оксобутанамидов. Доказана кольчатая структура производных изоиндолинонов. Впервые изучены кислотно-основные свойства производвнх изоиндолинонов с различными вариациями в строеник молекулы. Показано, что замена алкильных и арильвых радикалов в положении 1 атомом кислорода сникает основность 3-оксигруппы на 14-16 порядков. Установлено, что в стабилизации заряда на карбокатионном центре, образующемся при ионизации в серной кислоте Н-замедеияых З-овси-З-арил-1-изоиндолинонов, принимает участие неподеленная пара электронов атома азота. Найдены оптимальные условия циклизации Н-(2-окси-2,2-диарилэтил)- и Н-(а-нафтил)этил-3-окси-3-1Ы-изоиндолинонов с образованием производных изоиндоло[1.2-а)- и изоиндолоП ,2-а]бензоІі]изохиноли-нов. Впервые установлено, что при взаимодействии Н-аллил-3-окси--З-арил-1-изоиндолинонов с ацетатом ртути в среде уксусной кислоты образуется гетероциклическая система хлоридов 5-арил-5-оксн--2-хлормеркурметил-2,3-дигидрооксазоло[2,3-а)изоиндолиния, синтез которой защищен авторским свидетельством.
Разработан метод синтеза гидрированных аналогов бензоІсЗизо-хинолина, изучены реакции ацилирования и азосочетания. На основе этих и уже известных методов осуществлен синтез 92 новых соединений, изучены их ИК, ПНР, УФ спектры. Фармакологическому скринингу подвергнуто 4В новых соединений, среди которых найдены вещества с антимикробной, фунгицидной, гербицидной, рострегулирующей активностью.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методи синтеза производны). изоиндолоИ ,2-а]нзохинолин-5-онов и изоиндолоП ,2-а]бензоШ-1,2-дигидроизохинолинов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать широкие ряды целевых со-
единений с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в препаративной синтетической органической химии. Впервые реакция Риттера использована для синтеза гидрированных аналогов бензо[с]изохннолина. Обнаружено, что ряд синтезированных соединений обладает противостафилококковой активностью, превосходящей по силе действия препараты, широко применяемые в медицинской практике, при низкой токсичности. Установлено, что некоторые синтезированные соединения обнаруживают фунгицидную активность по отношению к серой гнили, фитофторе и мучнистой росе. Обнаруженные закономерности между структурой и действием можно использовать при дальнейшем направленном поиске биологически активных вецеств.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано б статей, получено 3 авторских свидетельства на изобретение.
Апробация. Результаты работы доложены на Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989), региональной научно-технической конференции "Естественные науки народному хозяйству" (Пермь, 1988), II региональной конференции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 1991) и ежегодных научные K'jiijis.-p'.jiwi/i.v профессорско-преподавательского состава Пермского фармацевтического института.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа обшга объемом 181 листов машинописного текста состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, трех глав обсугдения результатов собственных исследований, выводов н списка литературы, включающего 185 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 32 таблицы н 17 рисунков.
