Введение к работе
Актуальность темы. На современном этапе проблема психических заболеваний становится все более актуальной. Число людей, страдающих клиническими формами душевных расстройств, продолжает возрастать. На планете более чем у 40 млн. жителей зафиксированы клинические формы заболеваний, более чем у 300 млн. - пограничные состояния. [ВОЗ, 1997]
Учитывая рост числа психически больных людей, трудно переоценить значимость психофармакологии. В настоящее время в Центре по химии лекарственных средств - Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте в лаборатории профессора В.Г.Граника синтезированы соединения, проявляющие в экспериментах на животных ноотропную активность, превосходящую активность широко известных ноотропов. Эти соединения: дигам - производное гамма-аминомасляной кислоты - и линоприд, являющийся производным амино-пиридина.
Линоприд предполагается использовать в качестве средства для коррекции основных нарушений, возникающих при болезни Альцгеймера, которая является наиболее тяжелой формой старческого слабоумия. По данным ВОЗ, болезнь Альцгеймера в 1985 году диагностировалась у 1% населения земного шара старше 70 лет. В Японии в 1987 году этой болезнью страдало около 600 тыс., а в США - более 2.5 млн. человек. Отмечено, кроме того, и снижение сроков начала данной патологии, которая все чаще поражает людей трудоспособного возраста (40-50 лет).
В рамках общей проблемы исследование фармакокинетики новых психотропных соединений является необходимой и актуальной задачей.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы являлось изучение фармакокинетики линоприда и дигама в рамках доклинического исследования.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Разработка методики количественного определения линоприда в сыворотке крови, амниотической жидкости, гомогенизатах органов, моче, фекалиях с использованием метода ВЭЖХ.
-
Исследование фармакокинетики линоприда при внутривенном и пе-роральном введении: исследование сыворотки крови и амниотической жидкости, распределения по органам (печень, почки, головной мозг) и выведения с мочой и фекалиями; предварительное исследование метаболизма; расчет и анализ фармакокинетических параметров.
-
Оценка качества таблеток линоприда по тесту "растворение" и сравнение полученных результатов с данными фармакокинетического исследования.
-
Разработка методики количественного определения дигама в сыворотке крови, гомогенизатах органов, моче, фекалиях с использованием метода ВЭЖХ.
-
Исследование фармакокинетики дигама при пероральном введении: исследование сыворотки крови, распределения по органам (печень, почки, головной мозг) и выведения с мочой и фекалиями; расчет и анализ фармакокинетических параметров.
Научная новизна результатов исследования. Изученные соединения являются оригинальными и обладающими высокой психотропной активностью. Фармакокинетические исследования этих веществ ранее не проводились.
Разработаны оригинальные методики количественного определения данных соединений в биообъектах с использованием метода ВЭЖХ, позволяющие проводить фармакокинетические исследования.
Впервые изучена фармакокинетика на животных с применением субстанций и лекарственных форм. Изучена кинетика препаратов в крови, распределение по органам, элиминация из организма крыс. Предложены формулы основных метаболитов линоприда. Рассчитаны фармакокинетические параметры. Проведен анализ полученных данных.
Практическое значение работы. Исследование фармакокинетики является в настоящее время обязательным этапом при разработке новых лекарственных средств, поскольку все процессы, происходящие с лекарственным веществом в организме - всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и экскреция - определяют терапевтическую эффективность и безопасность лекарственного препарата. На этом этапе разрабаты-
ваются методики количественного определения препарата в биообъектах, что в дальнейшем может использоваться в клиническом анализе. Результаты, полученные в данной работе, являются необходимой основой для проведения дальнейших исследований в клинике, направленных на расширение ассортимента эффективных психотропных средств.
Внедрение в практику. Получено разрешение на проведение клинических испытаний линоприда, и соответствующие материалы по дигаму переданы в Фармакологический комитет.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995 г.), на Российской национальной конференции "Формирование приоритетов лекарственной политики" (Москва, 1995 г.), на Всероссийском молодежном научном форуме "Интеллектуальный потенциал России - в XXI век" (С.Петербург, 1995 г.), на Всероссийском конкурсе на лучшую студенческую научную работу по естественным, техническим и гуманитарным наукам 1995 года (Москва, 1996 г.).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 7 научных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в рамках НИР кафедры фармацевтической химии ММА им. И.М.Сеченова "Совершенствование контроля качества лекарственных средств (фармацевтические и экологические аспекты)", № Госрегистрации 01970007161, а также в рамках Государственной научно-технической программы 06 (ЦХЛС-ВНИХФИ) "Направленный синтез и создание базовых структур для новых лекарственных средств".
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, заключения и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 109 источников, из них 24 - иностранные.
![Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин](/i/i/4306/367152.png "Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин Лапочкин Олег Владимирович")
![Изучение промышленных отходов фармацевтического производства как дополнительных источников биологически активных соединений (на примере шрота плодов боярышника и шрота листьев мяты) [Электронный ресурс]](/i/i/4447/187679.png "Изучение промышленных отходов фармацевтического производства как дополнительных источников биологически активных соединений (на примере шрота плодов боярышника и шрота листьев мяты) [Электронный ресурс] Зинченко Лариса Александровна")