Введение к работе
Актуальность темы. В последнее время лечение заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами, стало одной из актуальных и важных проблем современной медицины. Это обусловлено диагностическими трудно.стями, неверной оценкой клинических данных, ошибками при хирургическом лечении и проведении антибактериальной терапии. Это происходит потому, что довольно часто большинство инфекций представляют собой смешанные, включающие как аэробные, так и анаэробные. Анаэробные инфекции отличаются широкой распространенностью и значительной летальностью больных. Обычно полимикробные инфекции требуют
применения антибактериальных препаратов в максимальных дозах. Однако и такое назначение определенных антибиотиков может оказаться недостаточно эффективным.
Среди большого количества химиотерапевтических средств особое место занимают производные 5-нитроимидазола благодаря их высокой эффективности. Производные 5-нитроимидазола эффективны по отношению к грамотрицательным и грамположительным анаэробным бактериям и простейшим: трихомонадам, лямблиям, балантидиям, дизентерийной амебе, лейшмании и др. Наиболее широкое применение в медицинской практике получил метронидазол. Интерес к этому лекарственному веществу связан с достаточно хорошей переносимостью, эффективностью при коротких курсах лечения, оптимальными фармакокинетическими свойствами, и, что не менее существенно, хорошими фармакоэкономическими показателями.
За рубежом метронидазол выпускается в виде различных лекарственных
форм, таких как таблетки, растворы для инфузий и инъекций 0,5%, гели,
гранулы, мази. На Российском рынке лекарственных средств представлены инфузионные растворы метронидазола различных фирм Индии, Китая и Дании. Однако, в России до 2002 г. производили только таблетки и мази. В то же время в Российской Федерации существуют технические возможности на ряде
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ
БИБЛИОТСКА
С Пекрбург ,
200^ К '
предприятий для налаживания выпуска инъекционных "лекарственных форм. Решение этого вопроса сдерживается отсутствием исследований по обоснованию состава и его влияния на качество инфузионного раствора метронидазола.
.Поэтому вопросы создания и стандартизации нового отечественного лекарственного препарата для инфузий, содержащего метронидазол, являются актуальными для фармацевтической науки и практики.
Цель и основные задачи исследования. Целью диссертационной работы является обоснование состава и разработка методов анализа лекарственного препарата метронидазола на основе изучения его физико-химических свойств и фармакологической активности.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
изучить стабильность метронидазола в водном 0,5% растворе;
определить влияние ионной силы и ионов кобальта(11), меди(И), железа(Ш) на стабильность 0,5% раствора метронидазола;
выявить причину появления примеси нитритов в растворе метронидазола;
определить скорость образования примеси нитритов в различных условиях;
теоретически и экспериментально обосновать оптимальный состав раствора метронидазола для инфузий;
разработать методы качественного и количественного определения метронидазола в лекарственном препарате;
разработать методики определения примесей нитритов в лекарственном препарате «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%»;
определить эффективность и токсичность разработанного лекарственного препарата;
на основании полученных результатов разработать нормативную документацию в виде ФСП.
Научная новизна. Изучена скорость разложения метронидазола в 0,5% водном растворе. Показано, что при комнатной температуре метронидазол практически не разлагается. Разложение метронидазола в значительной степени происходит при температуре 120С.
Проведено исследование влияния ионной силы на стабильность метронидазола в растворе. Установлено, что при значении ионной силы равном 0,1-0,2 наблюдается минимальная скорость разложения.
Выяснено влияние примесей ионов металлов: железа(Ш), меди(И), кобальта(Н) на стабильность метронидазола в растворе, и показано, что ионы меди(И) играют роль катализатора при разложении вещества.
Впервые изучена скорость нуклеофильного замещения нитрогруппы в метронидазоле, и показано, что данная реакция происходит только при повышенной температуре.
Практическая значимость работы. На основе изучения кинетики разложения метронидазола в растворе и влияния различных факторов на скорость реакции разложения дано обоснование состава лекарственного препарата «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%».
В результате исследования разработаны методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного определения лекарственного препарата «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%» химическими и физико-химическими методами.
Результаты экспериментальных исследований использованы в разработке нормативной документации на данный лекарственный препарат.
При изучении острой и хронической токсичности, определении специфической антимикробной активности установлено, что лекарственный препарат «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%» не уступает по своим биофармацевтическим и фармакологическим свойствам аналогичным растворам метронидазола зарубежного производства, зарегистрированным и разрешенным к применению в России.
Внедрение результатов исследования в практику. На основании результатов исследования разработан проект ФСП и пояснительная записка на лекарственный препарат «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%». После проведения комплекса доклинических испытаний Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ принято решение о рекомендации к медицинскому применению данного лекарственного препарата. Лекарственный препарат «Метронидазол, раствор для инфузий 0,5%» зарегистрирован МЗ РФ под № Р № 002465/01-2003 и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска. В настоящее время ЗАО «Рестер» (г. Ижевск) осваивает выпуск указанного лекарственного препарата.
Апробация и публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научно-практических конференциях по фармакологии, фармации и подготовке кадров (г. Пятигорск, 2002-2005 гг).
По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ПятГФА (номер государственной регистрации № 01.2.00101060) в рамках проблемы «Фармация» секция № 38 Ученого совета Министерства здравоохранения и социального развития России.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 46 таблиц, 19 рисунков, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 5 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 124 источника, в том числе 39 иностранных, приложения.
