Введение к работе
Актуальность темы. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для лечения полирезистентных форм туберкулеза применяются комбинированные лекарственные препараты, содержащие два и более лекарственных веществ. За рубежом выпускаются многокомпонентные лекарственные препараты в таблетках, в состав которых входит гидразид шоникотиновой кислоты (изониазид) и другие туберкулостатические лекарственные вещества. Отечественные фтизиатры применяют только зарубежные дорогостоящие лекарственные средства, что снижает их доступность для больных. В схемы профилактики и лечения туберкулеза, наряду с изониазидом включают этамбутола гидрохлорид. Это сочетание позволяет замедлить развитие устойчивых микобактерий туберкулеза Длительное и многократное применение некомбинированных лекарственных препаратов неудобно для больного, поэтому актуальной оказывается разработка отечественного лекарственного препарата с противотуберкулезной активностью, содержащего изониазид в сочетании с этамбутола гидрохлоридом.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования явилось обоснование состава и стандартизация комбинированного лекарственного препарата, включающего два лекарственных вещества, обладающих туберкулостатической активностью, с различными механизмами действия.
Для реализации постановленной цели необходимо было решить следующие задачи.
изучить возможность использования химических и физико-химических методов анализа для идентификации изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии,
исследовать возможность использования хроматографических, оптических и химических методов для количественного определения изониазида в присутствии этамбутола гидрохлорида,
обосновать возможность создания комбинированного твердого лекарственного препарата, содержащего изониазид и этамбутола гидрохлорид;
изучить стабильность изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии и установить сроки годности предлагаемого лекарственного препарата;
подготовить проект ФСП на предлагаемый лекарственный препарат и апробировать в условиях фармацевтического производства;
установить специфическую активность предлагаемого лекарственного препарата по отношению к изониазид-устойчивым микобактериям туберкулеза;
определить острую и хроническую токсичность и провести сравнительную оценку некоторых фармакокинетических характеристик изониазида и этамбутола гидрохлорида в предлагаемом лекарственном препарате и таблеток изониазида и этамбутола гидрохлорида
Научная новизна
На основании изучения взаимного влияния высокомолекулярных соединений и изониазида с этамбутола гидрохлорвдом обоснован выбор вспомогательных веществ для создания лекарственного препарата в форме гранул для внутреннего применения. В качестве вспомогательного вещества выбран пектин, позволяющий уменьшить высвобождение изониазида и этамбутола гидрохлорида
На основании изучения спектральных характеристик лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, предложено использование непосредственной спектрофотометрии для качественного и количественного определения изониазида в присутствии этамбутола гидрохлорида Для количественного определения этамбутола гидрохлорида обосновано использование метода экстракционной фотометрии В результате валидационной оценки показано, что выбранные методики количественного определения изониазида и этамбутола гидрохлорида в гранулах позволят определять их при совместном присутствии
Методом ТСХ изучена хроматографическая подвижность этамбутола гидрохлорида и изониазида в растворителях различной полярности, на основании проведенных исследований обоснован выбор системы растворителей, позволяющий
разделить как ингредиенты лекарственного препарата, так и возможные продукты деструкции
Изучение скорости деструкции изониазида и этамбутола гидрохлорида показало, что этамбутола гидрохлорид подвергается деструкции раньше, чем изониазид. В связи с этим, изучение сроков годности предлагаемого лекарственного препарата проведено по продуктам деструкции этамбутола щдрохлорида Кроме того, установлены константы скорости разложения этамбутола гидрохлорида при температуре 40 и 60С в субстанциях и предлагаемых гранулах Установлено, что на стабильность этамбутола гидрохлорида в предлагаемом лекарственном препарате оказывают влияние изониазид и вспомогательные вещества
Выбраны оптимальные условия и разработана методика определения этамбутола гидрохлорида в биологических жидкостях На основании изучения фармакокннетических параметров изониазида и этамбутола гидрохлорида б гранулах в сравнении с таблетками изониазида и этамбутола гидрохлорида, показано, что предлагаемые гранулы значительно увеличивают время нахождения лекарственных веществ в системном кровотоке
Практическая значимость результатов исследования
В результате исследования разработаны и валидированы методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного определения изониазида и этамбутола гидрохлорида физико-химическими методами Методики характеризуются простотой выполнения, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии
Разработаны состав, технология и нормы качества гранул изониазида с этамбутола гидрохлоридом Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данный лекарственный препарат.
Установлено снижение токсичности и пролонгирование действия гранул за счет введения этамбутола гидрохлорида и пектина
Внедрение результатов исследования в практику
По результатам исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и пояснительная записка на «Изониазид с этамбутода гидрохлоридом, гранулы», получены акты апробации от ОАО «Тюменский химфармзавод» и ЗАО «Макиз-Фарма»
Положения, выносимые на защиту
Результаты изучения взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в растворе и в твердом состоянии Итоги исследований по обоснованию состава гранул.
Выбор методов количественного анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида и результаты их применения при совместном присутствии
Результаты использования тонкослойной хроматографии для определения изониазида, этамбутола гидрохлорида и продуктов деструкции при совместном присутствии
4. Результаты доклинических исследований гранул, содержащих
изониазид и этамбутола гидрохлорид
Апробация и публикация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научных конференциях (г. Пятигорск, 2006 и 2007 гг ) По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия (номер государственной регистрации 01 2 00101060)
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 45 таблиц, 17 рисунков, состоит из "Введения", "Обзора литературы", 4 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 136 источников, б том числе -tv иностранных, и приложения
