Введение к работе
Актуальность темы. Проблема лечения больных туберкулезом в настоящее время не снижается, несмотря на получение все новых противотуберкулезных лекарственных средств. Основным противотуберкулезным лекарственным средством продолжает оставаться изониазид, обладающий рядом побочных действий в том числе и гепатотоксичностью. По литературным данным более эффективным является лечение комбинированными средствами, содержащими несколько противотуберкулезных средств. Преимущество такой терапии заключается в снижении дозировок каждого препарата, а, следовательно, в снижении гепатотоксичности изониазида. Необходимо отметить, что наиболее часто встречаются комбинации изониазида с другими противотуберкулезными веществами, чаще всего с этамбутолом, рифампицином, пиридоксином и др. Однако, в Российской Федерации комбинированный препарат на основе изониазида и рифампицина пока не выпускается. Создание таких препаратов требует решения многих вопросов, в т. ч. обоснование состава вспомогательных веществ, позволяющих оптимизировать скорость высвобождения лекарственных веществ и обеспечить терапевтическую концентрацию в сыворотке крови достаточно длительное время с одной стороны и уменьшить токсичность с другой стороны.
Кроме того, решение вопроса получения отечественного комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и рифампицин, позволит наряду с улучшением терапии больных туберкулезом снизить и стоимость этого лекарственного средства. Поэтому, разработка отечественного комбинированного, содержащего изониазид и рифампицин, противотуберкулезного препарата является актуальной задачей.
Цель и задачи исследования
Целью настоящего исследования является обоснование состава и стандартизация комбинированного лекарственного препарата, включающего два лекарственных вещества, обладающих туберкулостатической активностью.
Для достижения постановленной цели необходимо было решить следующие задачи:
- обосновать выбор вспомогательных веществ для оптимизации скорости высвобождения изониазида и рифампицина;
- изучить возможность использования химических и физико-химических методов анализа для идентификации и количественного определения изониазида и рифампицина при совместном присутствии;
- изучить стабильность изониазида и рифампицина при совместном присутствии и установить сроки годности предлагаемого лекарственного препарата;
- подготовить проект ФСП на предлагаемый лекарственный препарат и апробировать в условиях фармацевтического производства;
- изучить токсичность предлагаемого лекарственного препарата;
- провести сравнительную оценку некоторых фармакокинетических характеристик изониазида и рифампицина в предлагаемом лекарственном препарате.
Научная новизна
На основании изучения влияния высокомолекулярных соединений на некоторые биофармацевтические характеристики изониазида и рифампицина обоснован выбор вспомогательных веществ для создания лекарственного препарата в форме гранул для внутреннего применения. Методом диализа через целлофановую мембрану показано, что среди исследуемых ВМС пектин оптимально изменяет скорость высвобождения рифампицина и изониазида и позволяет создавать терапевтическую концентрацию в крови. В связи с чем, данное высокомолекулярное соединение выбрано в качестве вспомогательного вещества, позволяющего пролонгировать высвобождение изониазида и увеличить биодоступность рифампицина.
На основании изучения спектральных характеристик лекарственных и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, предложено использование непосредственной спектрофотометрии для количественного определения изониазида и рифампицина при их совместном присутствии. Для количественного определения изониазида и рифампицина обосновано использование также метода капиллярного зонного электрофореза (КЗЭ). В результате валидационной оценки показано, что выбранные методики количественного определения изониазида и рифампицина в гранулах позволят определять их при совместном присутствии, а методика КЗЭ - и в присутствии продуктов деструкции.
Методом ТСХ изучена хроматографическая подвижность рифампицина, изониазида и их основных продуктов деструкции в некоторых системах, содержащих растворители различной полярности, на основании проведенных исследований обоснован выбор системы растворителей, позволяющий разделить как ингредиенты лекарственного препарата, так и возможные продукты деструкции.
Изучение скорости деструкции изониазида и рифампицина в гранулах показало, что рифампицин подвергается деструкции раньше, чем изониазид. В связи с этим, изучение сроков годности предлагаемого лекарственного препарата проведено по продуктам деструкции рифампицина.
Выбраны оптимальные условия и разработана методика спектрофотометрического определения рифампицина в крови. На основании изучения фармакокинетических параметров изониазида и рифампицина в гранулах в сравнении с таблетками изониазида и рифампицина в капсулах, показано, что предлагаемый состав гранул значительно увеличивают время нахождения лекарственных веществ в системном кровотоке.
Практическая значимость результатов исследования
Разработаны состав, технология и нормы качества гранул изониазида с рифампицином. Установлено снижение токсичности и пролонгирование действия гранул за счет введения пектина.
В результате исследования разработаны и валидированы методики идентификации, определения посторонних примесей и количественного определения изониазида и рифампицина физико-химическими методами. Методики характеризуются простотой выполнения, высокой чувствительностью и позволяют достоверно оценивать качество изониазида и рифампицина при совместном присутствии. Результаты эксперимен- тальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данный лекарственный препарат.
Внедрение результатов исследования в практику
По результатам исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и пояснительная записка на «Изониазид с рифампицином, гранулы», получены акты апробации от ОАО «Тюменский химфармзавод».
Положения, выносимые на защиту
1. Результаты изучения влияния высокомолекулярных соединений на некоторые характеристики лекарственных веществ (изониазида и рифампицина) в растворе и в твердом состоянии. Итоги исследований по обоснованию состава гранул.
2. Выбор методов количественного анализа изониазида и рифампицина и результаты их применения при совместном присутствии.
3. Результаты использования тонкослойной хроматографии для определения изониазида, рифампицина и продуктов деструкции при совместном присутствии.
4. Результаты доклинических исследований гранул, содержащих изониазид и рифампицин.
Апробация и публикация результатов исследования
Основные положения диссертационной работы доложены на региональных научных конференциях (г. Пятигорск, 2005-2009 гг.). По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе в журналах, рекомендуемых ВАК – 2.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия (номер государственной регистрации 01.2.00101060)
Объем и структура диссертации
