Введение к работе
Актуальность темы. Одним из актуальных направлений развития фармации является создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственных веществ. Такое управление скоростью и местом всасывания позволяет повышать эффективность лечебного процесса.
В создании современных лекарственных препаратов большое значение имеют не только свойства конкретного лекарственного средства, но и научно обоснованный выбор вспомогательных веществ. Это особенно важно в промышленном производстве лекарственных препаратов с длительным сроком годности. Вспомогательные вещества предназначены для формирования, конструкции лекарственных форм и терапевтических систем, повышения стабильности. В свете биофармацевтической концепции, вспомогательные вещества должны обеспечивать надлежащий фармаколопгческий эффект и фармакокине-тнческие параметры лекарственных препаратов. Их используют также для коррекции вкуса, цвета, запаха лекарственных препаратов, что чрезвычайно важно в детской и гериатрической практике.
За последние полвека в связи с интенсивным развитием химической, фармацевтической, биотехнологической и др. наук и производства появился большой ассортимент новых веществ, которые нашли своё применение в пищевой, парфюмерной, косметической и фармацевтической промышленности, в частности, как вспомогательные компоненты в технологии лекарственных форм и препаратов. К таким веществам можно отнести высокомолекулярные соединения (ВМС). Известно, что большинство ВМС медицинского назначения могут образовывать с лекарственными веществами продукты взаимодействия, которые представляют собой нестехиометрические соединения различной природы. Их образование позволяет улучшать биофармацевтические свойства лекарственных веществ. Как правило, это сопровождается улучшением растворимости и биологической доступности, стабилизацией процессов гидролиза, окисления, дегидратации и др., улучшением органолептических свойств, защитой слизистых оболочек от повреждений и др.
В настоящее время в связи с экологическими проблемами, всё чаще возникающими в мире, в медицинской практике стало встречаться большое количество аллергических заболеваний. Для их лечения используются современные антигистаминдые препараты. Однако, использование "старых" лекарств в виде новых лекарственных форм может самым существенным образом способствовать прогрессу фармации. Поэтому в качестве объектов исследований нами выбраны такие давно известные антигистаминные препараты как дипразин и диа-золин. Помимо ряда их преимуществ по сравнению с другими противоаллергическими средствами (для дипразина - быстрое наступление эффекта; для диазо-лина - отсутствие угнетающего действия на ЦНС и большая продолжительность эффекта) они обладают и рядом недостатков, общим из которых для обоих препаратов является выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки.
В связи с вышеуказанным' целью нашего исследования явилось изучение взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС, а именно с (3-циклодекстрином, 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрином, полиэтиленоксидом, поливинилпирролидоном, поливиниловым спиртом и метилцеллюлозой, а также теоретическое обоснование возможности улучшения биофармацевтических характеристик данных лекарственных веществ при помощи ВМС.
Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
-
Изучить взаимодействие дипразина и диазолина с ВМС в водных растворах и твёрдом состоянии и выбрать ВМС, позволяющие максимально улучшить свойства препаратов.
-
Получить продукты взаимодействия дипразина и диазолина с выбранными ВМС и изучить их свойства при помощи физико-химических методов.
-
Провести биофармацевтическую оценку полученных продуктов взаимодействия в сравнении с используемыми лекарственными средствами методами in vitro.
4. Получить лекарственные формы дипразина и диазолина на основе
продуктов взаимодействия с ВМС, позволяющие максимально улучшить их
биофармацевтические свойства.
-
Провести сравнительное биологическое изучение полученных лекарственных форм с лекарственными формами, применяемыми в настоящее время, методами in vivo.
-
Разработать методики, позволяющие изучать стабильность дипразина и диазолина в присутствии ВМС.
-
Изучить влияние ВМС на стабильность дипразина и диазолина в процессе хранения.
Научная новизна. Впервые получены продукты взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС, подтверждено взаимодействие препаратов с ВМС в водных растворах и твердом состоянии.
Показано влияние комплексообразования на изменение растворимости препаратов. Впервые разработаны таблетки дипразина и диазолина, отличающиеся от прототипов упрощённой технологией производства.
Исследования в области анализа и изучения биофармацевтических свойств полученных таблеток явились основой для разработки новых и совершенствования существующих методик оценки доброкачественности препаратов и количественного определения исследуемых препаратов в биологических жидкостях. Так, разработаны методики количественного определения посторонних примесей в лекарственных формах дипразина и диазолина методом ВЭЖХ; предложен более экспрессный метод определения диазолина в крови методом ВЭЖХ, позволяющий достоверно устанавливать количество препарата в исследуемой жидкости.
Установлены сроки годности и разработаны нормы качества предлагаемых таблеток.
В результате экспериментов на животных подтверждено улучшение биофармацевтических свойств (увеличение биодоступности) и уменьшение раздражающего действия на слизистую оболочку желудка предложенных таблеток по сравнению с прототипами.
Практическая значимость. В результате исследования продуктов взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС показана возможность
изменения ряда биофармацевтических характеристик данных препаратов. В частности достигнуто: улучшение биодоступности за счёт изменения растворимости; дополнительное пролонгирование (на 40%) действия дипразина; уменьшение раздражающего действия на слизистые оболочки.
Улучшение биологической доступности препаратов позволило предложить более эффективные по сравнению с драже их новые лекарственные формы - таблетки. При этом упрощена технология производства (исключается стадия дражирования или покрытия оболочкой), уменьшаются затраты на изготовление данных лекарственных форм.
Результаты экспериментальных исследований использованы в подготовке нормативной документации на данные лекарственные формы.
Предлагаемые таблетки дипразина и диазолина обладают по сравнению с прототипами повышенной биодоступностью и уменьшенным раздражающим действием.
Уровень внедрения. По результатам исследований получено приоритетное письмо на технологию таблеток дипразина от Российского агентства по патентам и товарным знакам.
ЗАО "Медисорб" (г. Пермь) и ОАО "Фармадон" (г. Ростов-на-Дону) апробировано получение таблеток дипразина и диазолина и проведена оценка их качества по предлагаемым проектам ВФС. Установлено, что разработанные таблетки представляют значительный интерес для химико-фармацевтической промышленности, и будут планироваться к промышленному освоению.
Связь с планом НИР. Работа выполнена в соответствии с планом НИР академии, номер регистрации 01.9.80 0 08682 в рамках проблемы "Фармация" Учёного совета Минздрава РФ, секции №38 и отраслевой научно-исследовательской программы "Совершенствование лекарственного обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений в рыночных условиях".
Положения, выдвигаемые'на защиту: - результаты изучения взаимодействия дипразина и диазолина с различными ВМС в водных растворах и твёрдом состоянии;
выбор ВМС, позволяющих максимально улучшить физико-химические свойства дипразина и диазолина, получение на их основе продуктов взаимодействия и создание новых лекарственных форм препаратов - таблеток;
методики идентификации, количественного анализа и определения посторонних примесей предлагаемых таблеток и их стандартизация;
результаты изучения биологической активности таблеток дипразина и диазолина методом in vivo и сравнение с прототипами (драже диазолина и драже пипольфена соответственно).
Апробация работы. Фрагменты диссертации докладывались и обсуждались на 53 и 54 научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии, VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство ".
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 стр., состоит из введения, литературного обзора и 4 глав экспериментальной части, общих выводов, списка литературы и приложения. Работа проиллюстрирована 35 рисунками и 20 таблицами. Библиография имеет 140 наименований, из которых 61 на иностранных языках.
![Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин](/i/i/4306/367152.png "Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин Лапочкин Олег Владимирович")
