Введение к работе
Актуальность теш. Одной из главных задач в фармации является создание и освоэнив производства новых высокоэффективных лекарственных средств, в том числе я различите психотропних препаратов. В последние года большой интерес вызывает группа ноотропов. Это вещества, активирующге высшую интегративную деятельность мозга, восстанавливающие нарушенные мнестичэские (т.е связанные с памятью) и мыслительные функции, снижающие неврологические дефициты, повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям, ока-зивавшие аяткгяпоксическое действие. Ноотропныв средства широко используются в разных областях медицины, в tow числе в гериатрической и педиатрической практике. Однако, препаратов, отвечающих перечисленным выше требованиям, на существует. Они обладают лишь отдельными элементами ноотропной активности. Поэтому поиск и внедрение новых эффективных средств данной группы остается актуальной проблемой.
В этой связи значительный интерес исследователей занимают производные гамма-аминомасляной кислота (ГАЧК), обладающие не только ноотропным, но и седативним, гипотензивным, противосудорожшм, мио-релаксантным, анальгетическим и некоторыми другими видами действия. Как препараты метаболической природы производные ГАЖ характеризуются безвредностью, малой выраженностью побочных эффектов, отсутствием аллергизируюшего влияния.
Сотрудниками кафедры органической химии Санкт-Петербургского педагогического университета ш. А.И.Герцена под руководством заслуженного деятеля науки России проф.Перекалила В.В. и лаборатории органического синтеза НИИ лекарственных средств г.Купавна Московской области под руководством зав.лаб.органического синтеза к.х.н. Плешакова М.Г., а также кафедры фармакологии Волгоградской меди-
шшской академии под руководством заслуженного деятеля науки России, проф. Ковалева Г.В. в результате многолетней совместной работы были найдены новые лекарственные вещества - гаамоксин, мефе-бут, карфадон и пикамклон-кислота, обладающие оригинальным фармакологическим действием.
Целью работы было проведение исследований, направленных на разработку способов оценки качества и стандартизации новых активных соединений ноотропного и гипотензивного действия и создание яа этой основа проектов Временных фармаколейных статей. Для этого необходимо было решить следующие задачи: ,
изучить физико-химические свойства гаммоксина, мефебута, карфедона и пикамилон-кислоты,
разработать методики их идентификации,
разработать способы оценки чистоты соединений,
разработать методики количественного определения гаммоксина, мефебута, карфедона и пикамилон-кислоты в субстанции и в лекарственных формах, а также в сыворотке крови,
изучить устойчивость субстанции и лекарственных форм при хранении, установить сроки годности.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение физико-химических свойств новых соединений ноотропного и гипотензивного действия - гаммоксина, мефебута, карфедона и пикамилон-кислоты.
Исследована возможность использования ряда химических и современных инструментальных методов для доказательства подлинности и количественного определения данных соединений в субстанции и в лекарственных формах.
Установлено ;'роматографическое поведение веществ в тонких
слоях сорбента, в условиях газожидкостной,высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Изучена стабильность субстанций и лекарственных форм соединений в процессе хранения в естественных условиях и при повышенной температура.
Выявленные физико-химические свойства веществ, предложенные способы анализа способствуют дальнейшему развитию химии производных гамма-аминомаоляной кислоты.
Практическая значимость. На основе комплекса химических и инструментальных методов разработаны методики доказательства под-, линности гаммоксина, мефебута, карфедона и пшсамшюн-кислоты в субстанции и в лекарственных формах.
Стандартизированы показатели и нормы качества данных соединений.
Предложены методики определения посторонних примесей с использованием методов ТСХ и ГОН.
Разработан» методики тигриметряческого, спекгрофотомвтричес— кого определения соединений в субстанции и в лекарственных формах. Определены условия выделения мефебута и пикаадилон-кислоты из плазмы крови и предложены методики их количественной оценки в плазме с использованием газожидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Установлены сроки годности мефебута, гаммоксина, карфедона и пикамилон-кислоты в субстанции и в таблетках в условиях естественного хранения и методом "ускоренного старения" при повышенных температурах.
Внедрение результатов работы. Разработаны и представлены в Фармакологический комитет ИЗ и МП РФ проекты Временных фармакопейных статей на гаммоксин, таблетки гаммоксина 0,25, покрытые обо-
лочхой (письмо ФК ЬВ и МП РФ Н UI - ПЭгфЦЦ&О Cm С6.ІІ.90); карфедон, таблетки карфедона 0,25 (письмо ФК МЗ и МП РФ № 211-15/413 от 08.04.94).
Подготовлены к представлении проекты ВФС на мефэбут, таблетки мефебута 0,3, пикамилон-кислоту, таблетки яикамилон-кислоты 0,05 .
Апробация работы. Результаты и основные положения работы доложены и обсуждены на 47-48-ой научной конференции Пермского фармацевтического института (1990-91 г.г.), межкафедральном семинаре Пермского фармияститута (1991 г.), межвузовской научно-практической конференции, г.Пермь (1993 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Предложения, выдвигаемые на защиту.
-
Использование комплекса химических и инструментальных методов для подтверждения подлинности мефебута, гаммоксина, карфедона и пикамилон-кислоты.
-
Применение разработанного варианта хроматографии в тонких слоях сорбента для определения чистоты данных соединений.
-
Методики титримэтрического определения мефебута, гаммоксина, карфедона и пикамилон-кислоты в субстанции и в лекарственных формах.
-
Методики спектрофотометрического определения соединений в таблетках.
-
Возможность использования ВЭЖХ для определения чистота мефебута и карфедона, пикамалок-кислоты в плазме крови и в таблетках.
G. Методика определения мефебута в плазме крови газохроматографи-ческим методом.
7. Результаты исследований по установлении сроков годности субстанций и .лекарственных форм мефебута, гаммоксина, карфедона и
5 пикамилон-хислотн.
Объем и структура диссертация. Диссертация изложена на 15* страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав експериментальних исследований, общлх выводов, списка литературы и приложения. Работа содержит 43 таблицы, 23 рисунка. Список литературы включает 152 источника, из них 41 на иностранных языках.
