Введение к работе
Актуальность темы. Одной из главных задач фармацевтической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным, более 10 % существующих лекарственных препаратов содержит пиридиновый цикл в своей структуре.
Одним из удобных методов получения производных пиридина является известная реакция Ганча. Продукты реакции Ганча привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным, к настоящему времени среди соединений данного класса найдены вещества, проявляющие кардиоваскулярную, гепатопротекторную, антиоксидантную, антидиабетическую, противоязвенную, противотуберкулёзную, антибактериальную, противовирусную активности. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в основном применяют В-дикетоны, В-кетокислоты. Использование М-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представлялось интересным изучить взаимодействие эфиров и амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ацетата аммония, ароматического альдегида и димедона или 1,3-циклогександиона. Исследовать, какое влияние на протекание реакции окажут структурные особенности реагентов, а также изменение условий проведения реакции Ганча. Представляло так же интерес изучить биологическую активность полученных соединений.
Цель работы. Использование реакции Ганча для синтеза соединений производных пиридина и гидрохинолина, содержащих в своём составе сложноэфирные и амидные группы. Изучение биологической активности полученных веществ.
Задачи исследования
-
Отработать различные варианты реакции Ганча с рядом новых эфиров ацетилуксусной кислоты и изучить поведение амидов ацетилуксусной кислоты в данной реакции.
-
Исследовать четырёхкомпонентную реакцию эфиров и N-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида, ацетата аммония и димедона или 1,3-циклогександиона.
-
Изучить реакцию димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и ацетатом аммония.
-
Показать возможность образования гетероциклов на основе реакции димедона и 1,3-циклогександиона с арилальдегидом и 5-аминотетразола моногидратом.
-
Провести анализ результатов исследований биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.
Научная новизна. Впервые изучено поведение ТЧ-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Ганча. Осуществлён синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных 3,5-диал-коксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-Ы3,К5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-З-карбоксилатов, 4,N-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбоксами-дов, 4,№диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-З-хинолинкарбоксами-дов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-К,г>Г-диалкилхино-линкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакри-дин-1,8(2#,5#)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидро акридин-1,8(2Я,5Н}-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хиназолин-8(4Я)-онов.
Проведен анализ данных по биологической активности синтезированных соединений в сравнении с эталонными препаратами.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 3,5-диалкоксикарбонил-2,6-диметил-4-фенил-1,4-дигидропиридинов, 2,6-диметил-М3,г>[5,4-триарил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксамидов, алкил 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, алкил 4-арил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксилатов, 4,К-диарил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбокс-амидов, 4,К-диарил-2-метил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-хинолинкарбокс-амидов, 4-арил-2,7,7-триметил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидро-3-К,К-диалкил-хинолинкарбоксамидов, 3,3,6,6-тетраметил-9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидро-акридин-1,8(2Я, 5#)-дионов, 9-фенил-3,4,6,7,9,10-гексагидроакридин-1,8(2Я, 5Я)-дионов, 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидротетразоло-[5,1-в]-хина-золин-8(4Я)-онов. Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.
В процессе работы синтезировано 111 неописанных в литературе соединений, 72 из них были изучены на наличие противомикробной активности, 21 - на наличие гипогликемической активности.
Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 работ: 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 3 статьи в научно-практическом журнале «Вестник ПГФА», 5 тезисов - докладов на конференциях различного уровня.
Апробация. Материалы исследований доложены и обсуждены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, июнь, 2009), на Молодежной научно-практической конференции «Химия поликарбонильных соединений» посвященной 75-летию со дня рождения
Ю.С. Андрейчикова (Пермь, 2009), на Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.9.50 007419). Тема утверждена на заседании Учёного совета Пермской государственной фармацевтической академии, протокол № 3 от 27 ноября 2008 года.
Конкретное участие автора в получении научных результатов.
Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам получения синтезом Ганча производных пиридина, гидрохинолина, акридина и гетероциклических соединений на их основе, их свойствах и биологической активности.
Разработаны методики синтеза и получено 111 неописанных ранее соединений, структура которых подтверждена данными ЯМР Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА.
Результаты проведённых исследований опубликованы в тезисах и научных статьях, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим числом 117 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 84 наименования работ отечественных и зарубежных авторов и приложения. Работа содержит 40 таблиц, 11 рисунков и 47 схем. Глава первая посвящена обзору литературы , по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных пиридина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты исследования биологической активности полученных соединений.
![Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность](/i/i/4375/363898.png "Синтез соединений на основе химических превращений производных [А]-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность Пулина Наталья Алексеевна")
