Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых биологически активных веществ и созданию на их основе эффективных и безопасных лекарственных средств. Этим требованиям удовлетворяют производные 1,2,4-триазола, которые находят широкое применение в медицинской практике при лечении грибковых и вирусных инфекций, в терапии онкологических заболеваний. Известны производные 1,2,4-триазола, проявляющие противомикробную, противосудорожную, противовоспалительную, иммуномодулирующую и другие виды активности. Интерес к этому классу соединений ежегодно возрастает, что подтверждается большим количеством публикаций по химическим и биологическим свойствам 1,2,4-триазолов.
На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета проводятся систематические исследования по синтезу и изучению продуктов взаимодействия 2-хлорметилтиирана с азолами -тиетанилазолов, которые проявляют иммуномодулирующую, бронхолити-ческую, противомикробную и другие виды активности. Однако, диоксотиета-нилтриазолы остаются практически не исследованными как в химическом, так и в биологическом плане. Поэтому исследование химических свойств и поиск новых биологически активных соединений в ряду диоксотиетанилтриазолов является актуальным.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств». Номер государственной регистрации 01200707996.
Цель исследования. Разработка методов синтеза новых диоксотиетанилтриазолов, изучение их химических, физико-химических свойств и биологической активности.
4 Задачи исследования
-
Исследовать реакции 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, алкил- и арилмеркаптанами. Разработать методы синтеза 5-замещенныхЗ-бром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
-
Осуществить синтез новых 5-замещенных 3-бром-1-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый цикл.
-
Осуществить синтез новых 5-замещенных 3-бром-(1,1-диоксотиета-нил-3)-1,2,4-триазолов реакциями окисления 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов, содержащих тиетановый и тиетаноксидный циклы.
-
Исследовать реакции 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и NH-азолами. Разработать методы синтеза 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов и 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.
-
Установить строение и изучить физико-химические свойства впервые синтезированных 5-арилокси-, 5-алкилтио- и 5-арилтиопроизводных 1,2,4-триазола, а также 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов.
-
Провести скрининг синтезированных соединений на наличие фармакологической активности и отобрать вещества, перспективные для дальнейшего углубленного изучения.
Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами, алкил- и арилмеркаптанами. Установлено, что при взаимодействии 3,5-дибром-1-(тиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолятами и тиолятами натрия образуются 5-замещенные З-бром-І-(тиетанил-З)-1,2,4-триазолы.
Исследованы реакции 3,5-дибром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и NH-азолами. Установлено, что при , взаимодействии 5-замещенных 3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и NH-азолами в присутствии алкоголятов натрия происходит элими-
5 нирование тиетандиоксидного цикла с образованием 3-замещенных тиетан-
1,1-диоксидов и 5-замещенных 3-бром-1,2,4-триазолов.
Осуществлен синтез 5-арилокси-, 5-арилтио-, 5-алкилтиопроизводных 3 -бром-1 -(тиетанил-3)-, 1-(1 -оксотиетанил-3)-, 1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов.
Новизна исследований подтверждена 1 патентом на изобретение № 2339632.
Практическая значимость. Разработаны методы синтеза 5-замещенных З-бром-І-(тиетанил-З)-, З-бром-І-(І-оксотиетанил-З)- и З-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3 )-1,2,4-триазолов и 5-замещенных З-бром-1,2,4-триазолов, которые могут быть использованы для получения новых биологически активных веществ. Разработан способ получения 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов, который может быть использован для создания новых соединений с аналогичной химической структурой.
На наличие антидепрессивной активности изучено 18 соединений, на наличие противомикробной активности - 14, у 7 соединений изучено влияние на реологические свойства крови. Обнаружены некоторые закономерности взаимосвязи между структурой веществ и их биологической активностью. Найдены соединения, обладающие выраженной гемореологической активностью -моноэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо-лил-5-тио]уксусной кислоты и диэтаноламмониевая соль 2-[3-бром-1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-5-тио]уксусной кислоты - и антидепрессивной активностью - 3-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-«зо-пропил-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид. Разработан лабораторный регламент на производство З-метокситиетан-1,1-диоксида.
Представленные в работе методы синтеза новых производных 1,2,4-триазола и ти етан-1,1-диоксида, результаты изучения их биологической активности используются при проведении научных исследований на кафедрах микробиологии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Баш-
6 кирского государственного медицинского университета, на
кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета.
Апробация диссертации. Результаты исследований доложены на 69-й Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004), на IV Межрегиональной научно-практической конференции «Фармация XXI века» (Новосибирск, 2004), на Международной научно-технической конференции «Актуальные проблемы технических, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2005), на Межвузовской научно-технической конференции «Актуальные проблемы техішческих, естественных и гуманитарных наук» (Уфа, 2006), на VI Всероссийской интерактивной конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на VI Всероссийском научном семинаре с молодежной научной школой «Химия и медицина» (Уфа, 2007), на Международной конференции по медицинской химии «Drag Discovery and Selection» (Lille, 2007), на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 8 статей, 5 тезисов и 1 патент на изобретение.
Положения, выносимые на защиту.
1. Установленные закономерности взаимодействия 5-замещенных 3-
бром-1,2,4-триазолов, содержащих в положении 1 тиетановый цикл, с фенола
ми, алкил- и арилмеркаптанами, и содержащих тиетандиоксидный цикл, со
спиртами, фенолами, алкил- и арилмеркаптанами и NH-азолами.
-
Разработанные методы синтеза 5-замещенных З-бром-І-(тиетанил-З)-, 3-бром-1 -(1 -оксотиетанил-3)- и 3 -бром-1-(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-три-азолов.
-
Разработанные методы синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов и 5-замещенных З-бром-1,2,4-триазолов.
4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе
спектральных исследований.
5. Результаты скрининга биологической активности производных 1,2,4-
триазола и тиетан-1,1-диоксида.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований и выводов. Список литературы включает 196 источников. Работа содержит 87 схем химических реакций, 15 таблиц, 12 рисунков, приложение.
