Синтез, строение, свойства и биологическая активность новых производных ароиламидинов и N-арилбензамидинов. Куваева, Елена Владимировна

Введение к работе

Актуальность работы. Амидины обладают высокой биологической активностью. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например, нафтизина, галазолина, фентоламина, хлордиазепоксида. Многие из амидинов гидросульфонатов используются в химиотерапии.

Производное ацетамидина (фенокаин) широко используется в офтальмологической практике в качестве местного анестезирующего средства. Циклические амидины, выделенные из плодового тела «американского гриба» известны как антибактериальные и антигельминтные средства. Так же известно, что структурные аналоги циклических амидинов обладают противопротозойной, антидепрессантной и антигипертензивной активностью.

В то же время методы получения амидинов, известные из литературы, не носят систематического характера, а результаты изучения их строения, на наш взгляд, нельзя считать строго обоснованными, что является несомненным пробелом в изучении этой интересной группы органических соединений, тем более, что многие из них являются исходными веществами в синтезе гетероциклических соединений, таких, например, как гидрок-сипиримидины, имидазолы.

Поэтому разработка эффективных методов получения таких соединений, изучение их строения, свойств и биологической активности, установление связи «строение-свойства-биологическая активность» являются актуальными.

Цель и задачи исследования

Целью работы является разработка эффективных методов получения ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов, изучение их строения, свойств и биологической активности.

Для этого надо было решить следующие основные задачи:

1. Изучить реакции арилнитрилов с аммиаком и ариламинами как метод получения ароиламидинов и N-арилбензамидинов.

2. Осуществить синтез ранее неописанных N-арилбензамидинов гидрохлоридов.

3. Доказать строение синтезированных соединений с помощью современных методов анализа: ИК, УФ, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа (РСА).

4. Установить потенциал биоактивности полученных соединений путем компьютерного анализа с помощью программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и оригинальной программы докинга FlexX.

5. Провести изучение некоторых видов биологической активности синтезированных веществ и определить их острую токсичность. Установить взаимосвязь «строение – биологическая активность».

6. Разработать методики качественного и количественного определения полученных биологически активных веществ.

Научная новизна

Получен ряд новых производных ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов. Доказано их строение, исследованы свойства и биологическая активность.

Впервые показано, что:

Ароиламидинов гидрохлориды удобно получать взаимодействием арилнитрилов с абсолютным этиловым спиртом и сухим хлороводородом в среде безводного бензола или эфира с последующей обработкой полученных промежуточных имидоэфиров спиртовым раствором аммиака.

Возможность и направление реакции бензонитрила с ариламинами определяется электронной природой заместителя в молекулах последних и является термодинамически контролируемой реакцией, позволяющей получать N-арилбензамидины с максимальным выходом при t⁰=180⁰С.

Острая токсичность ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов (LD₅₀=102650 мг/кг) существенно зависит от электронной природы заместителя в арильном фрагменте.

Полученные соединения проявляют выраженное антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее действие. N-4-Нитрофенилбензамидин обладает антикоагулянтной активностью.

Практическая значимость

Разработаны эффективные методы получения новых производных ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов. Среди них обнаружена новая группа малотоксичных антимикробных, противовоспалительных и анальгезирующих веществ. Предложены методики стандартизации наиболее перспективного с точки зрения биологической активности – N-4-нитрофенилбензамидина.

Апробация работы

Результаты работы представлены на VI Международной научно-практической конференции «Vedecky pokrok na rozmezi tisicileti – 2010» (Прага, 2010); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010); Научно-практической конференции, посвященной 65-летию факультета промышленной технологии лекарств (Санкт-Петербург, 2010); Научной конференции студентов и аспирантов (Санкт-Петербург, 2011); VII Международной научно-практической конференции «Nauka i inowacja – 2011» (Перемышль, 2011); Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2011); Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2011); Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации» (Пермь, 2011); II-ой Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2012); IV Съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); III-ой Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация – потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации

Основное содержание диссертации представлено в 19 публикациях, в том числе 2 патента, 2 статьи в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, рекомендованный ВАК РФ.

Связь задач исследования с планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России «Получение и изучение фармакологического действия биологически активных веществ (БАВ) с целью создания инновационных лекарственных средств» (номер государственной регистрации НИР;01201252027).

Основные положения, выносимые на защиту:

Разработка методов синтеза ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов.

Доказательство строения синтезированных соединений с помощью современных методов анализа: ИК, УФ, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА.

Изучение острой токсичности, антимикробной, противогрибковой, противовоспалительной, анальгезирующей и антикоагулянтной активностей полученных ароиламидинов, N-арилбензамидинов и их гидрохлоридов.

Методики стандартизации субстанции N-4-нитрофенилбензамидина.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, включает 36 таблиц, иллюстрирована 66 рисунками и состоит из введения, обзора литературы по теме исследования и 4 глав собственных исследований, экспериментальной части, заключения, списка литературы и приложений. Список литературы включает 117 источников, в том числе 88 на иностранных языках.

Похожие диссертации на Синтез, строение, свойства и биологическая активность новых производных ароиламидинов и N-арилбензамидинов.

Синтез, свойства, биологическая активность N-гетериламидов [А]-оксокислот и продуктов их химических превращенийМокин Павел Александрович

Синтез, свойства и биологическая активность N - замещенных антраниловых кислот и их амидовШакирова Анжелика Борисовна

Синтез, свойства и биологическая активность N-замещенных 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксамидов и их производныхЛевандовская Елена Болеславовна

Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацил-5(3,5)моно(ди)галогенантраниловых кислот, их эфиров, амидов, гидразидов, 3,1-бензоксазин-4-онов и хиназолин-4(3Н)-оновВласова, Надежда Александровна

Синтез, свойства и биологическая активность производных N-ацилгалоген(Н)антраниловых кислот, амидов, гидразидов и 1,3-бензоксазин-4-онов с адамантильным заместителемЧупина Татьяна Анатольевна

Синтез, свойства и биологическая активность 2-арилокси-N-алкил- и N,N-диалкилэтанаминовСеменова Екатерина Владимировна

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4оксо-2-бутеновых кислотСобин, Фёдор Владимирович

Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислотСобин, Федор Владимирович

Синтез, изучение физико-химических свойств и биологической активности солей ариламидов N-алкилпирролидин-2-карбоновой кислотыКалинин, Дмитрий Вадимович

Синтез, свойства и биологическая активность этокси- и нитро-замещенных 9-акридонил -10-N- и акридинил-9-тиоуксусных кислотСамко, Анатолий Васильевич