Введение к работе
Акгуальность_пробаемьі. Дальнейший поиск и освоение новых лекарственных препаратов одна из основных задач фармацевтической науки и практического здравоохранения Украины. Поэтому значительно расширяются научные исследования по поиску химиотерапевтических высокоэффективных лекарственных средств и установление связи химического строения с биологическим действием.
Среди органических соединений заслуживает внимание гетероциклическая система акридина, производные которого нашли широкое применение в медицине, как антибактериальные и противовоспалительные средства. Известно свыше 20 препаратов акридинового ряда, обладающие широким спектром действия.
Исследования ученых (П.А.Петюнина, А.Н.Гайдуке-вича, А.К.Сухомлинова, А.Ледоховского и др.) производных акридина позволило обнаружить антибактериальное и противогрибковое действие, а также выявлены анальгезирующая, противовспалительная, противоопухолевая, неиротропная и другие виды активности.
Большинство исследований посвящено изучению методов синтеза, физико-химическим свойствам и биологической активности замещенных аминоакридинов, что касается производных Э-акридонил-10-N- и -9-тиоакридинилуксусных кислот, то они изучены недостаточно. Поэтому практическую и научную ценность представляют дальнейшие поиски биологически активных веществ среди замещенных 9-оксоакри-донил-10-N- и -Э-тиоакридонил-10-N-, и акридинил-9-тио-уксусных кислот.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Запорожского государственного медицинского университета по проблеме "фармация" (№ гос. регистрации 75018890, 77005716, 79009220).
Цель и задачи исследования. Целью данной работы явился поиск биологически активных веществ, установление некоторых закономерностей зависимости биологической активности от химической структуры в ряду производных акридина, проведение доклинического изучения фармакологической активности нового фармакологического вещества.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. Разработать методы синтеза неописанных ранее
эфиров этокси- и нитрозамещенных Э-акридонил-10-N-, 9-ти-
оакридонил-10-N-, 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксусных
кислот и их солей.
-
Изучить физико-химические свойства синтезированных соединений (УФ-, ИК-, масс-спектры и хроматографи-ческие константы).
-
Провести фармакологический скрининг синтезированных соединений на выявление наиболее перспективных веществ для доклинического изучения.
-
Обсудить связь между строением и биологической активностью полученных соединений.
-
Провести доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты ( ак-ридинилтиоацетата).
Научная новизна исследования. Впервые осуществлен синтез этокси- и нитрозамещенных Э-акридонил-10-N-, уксусных кислот их солей, эфиров, гидразидов, а также ак-ридинил-9-тиоуксусной кислоты и ее эфиров, обладающих антимикробной, диуретической, аналептической и вазоконст-рикторной активностью.
В процессе выполнения работы получено 74 соединения, не описанных в литературе и установлено их строение современными физико-химическими методами.
Выявлены некоторые закономерности между химическим строением синтезированных соединений и их фармакологическим действием, создающие основу для дальнейшего целенаправленного поиска биологически активных веществ.
Проведено доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-6-нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акри-динилтиоацетата).
Научная новизна подтверждена четырьмя авторскими свидетельствами.
Практическая значимость работы. Разработанные методы синтеза производных акридина и установленные закономерности "структура-действие" могут быть использованы для дальнейшего целенаправленного синтеза биологически активных веществ в ряду производных акридина. Проведено доклиническое изучение пиперидиновой соли 2-этокси-б-
нитроакридинил-9-тиоуксусной кислоты (акридинилтиоаце-тат).
Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых (Запорожье, 1982; 1985), IV съезде фармацевтов Украины (Запорожье, 1984), V съезде фармакологов Украины (Запорожье, 1985), научной конференции преподавателей и студентов (Запорожье, 1989), научной конференции "Современные аспекты создания исследования и апробации лекарственных средств" (Харьков, 1995).
Публикации, Материалы диссертации отражены в 13 печатных работах, в том числе в 4 авторских свидетельствах.
На защиту выносятся результаты экспериментальных исследований и их теоретическое обоснование:
синтез неописанных в литературе эфиров этокси- и нитро замещенных Э-акридонил-10-N-, 9-тиоакридо-нил-10-N-, 2-этокси-7-нитроакридинил-9-тиоуксус-ных кислот их солей, эфиров, гидразидов, илиденги-дразидов.
доказательство структуры, индивидуальности и чистоты синтезированных соединений производных акридина с помощью УФ-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и тонкослойной хроматографии.
некоторые закономерности взаимосвязи фармакологической активности и химической структуры изученных соединений.
результаты исследований нарушения ароматичности акридинового цикла, вызванное перемещением остатка уксусной кислоты из 9-го положения в 10-е акридинового цикла, приводящее к изменению силы и спектра биологической активности.
Объеи_и_структура_диссертацин, Диссертационная работа изложена на jb2 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, который включает /30 источников. Работа содержит ЦО таблиц и 5 рисунков.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований Запорожского государственного меди-
цинского университета по проблеме "фармация" (№ гос. регистрации 75018890).
