Введение к работе
Актуальность работы. Химия циклогексанонов привлекает внимание исследовате-лей, как в теоретическом, так и в практическом аспектах. Замещенные циклогексаноны доступны, обладают высокой реакционной способностью, вследствие чего открывают перспективы для синтеза широкого ряда соединений, в том числе биологически активных и малотоксичных.
В настоящее время ведутся обширные исследования замещенных циклогексанонов в области стереохимии и таутомерии, изучены реакции с моно- и бинуклеофильными реагентами, представлены пути возможного использования (антимикробная, антиоксидант-ная, антифаговая активность, анальгетическое, жаропонижающее и криопротекторное действие, интермедиаты в синтезе антигельминтных препаратов). Однако, малоизученными остаются циклогексанолоны, содержащие в своей структуре одну ацетильную, алкокси-карбонильную или ариламидную группу. Немногочисленны имеющиеся в литературе сведения по взаимодействию этих циклогексанонов с бинуклеофильными реагентами (гидразин-гидратом, тозилгидразидом, фенилгидразином, тиосемикарбазидом, гидразидами салициловой и изоникотиновой кислот). Изучение этих реакций создает перспективу выявления новых возможностей химии данного класса соединений и позволяет найти вещества, обладающие высокой биологической активностью.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот, изуче-ние их химических свойств и анализ результатов изучения биологической активности.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Осуществить синтез функциональных производных 4-гидрокси-4-метил- 2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоновых кислот.
2. Изучить взаимодействие полученных соединений с различными моно- и бинуклеофильными реагентами.
3. Проанализировать результаты изучения биологической активности функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоно-вых кислот и соединений, полученных в результате их химических превращений. Выявить наиболее перспективные соединения для углубленных исследований.
Научная новизна работы. Впервые осуществлен синтез широкого ряда функциональных производных 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоно-вых кислот. Изучено их взаимодействие с гидразин-гидратом, фенилгидразином, гидроксил-амином, с гидразидами бензойной, 4-нитро-, 4-метокси-, 2-гидроксибензойной, 4-пиридин-карбоновой кислот, гидразоном бензофенона, тозилгидразидом, семикарбазидом, этоксикарбонилгидразином, тиосемикарбазидом, этилендиамином, 1,3-пропандиамином, бензиламином, этаноламином и ароматическими аминами. Всего было получено 88 соединений, строение которых было доказано данными ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и РСА.
Проанализированы результаты исследования противомикробной и анальгетической активности, а также острой токсичности полученных соединений. Выявлены некоторые закономерности связи активности соединений с их строением. Новизна исследования подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 2-ацетил(бензоил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанонов, алкил(алкоксиалкил) 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов, 4,6-диарил-2-оксоцикло-гекс-3-ен-1-карбоксилатов, N-арил-2-оксо-4,6-дифенилциклогекс-3-ен-1-карбоксамидов, N-арил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксамидов, 4-метил-6-оксо- 2-стирил-N1,N3-ди(о-толил)циклогекс-4-ен-1,3-дикарбоксамида, алкил 4-гидрокси-4-метил- 6-оксо-2-стирилциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, 6-ацетил-1-метил-3-оксо-5,8-дифенил- 2-азабицикло[2.2.2]октан-4-карбонитрила, 2,6-диарил-3-бензоил-4-гидрокси-4-фенил- 1,1-циклогександинитрилов и их производных. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедры органической химии химического факультета ФГБОУ ВПО ПГНИУ. Среди исходных циклогексанонов, а также продуктов их взаимодействия с моно- и бинуклеофильными реагентами найдены вещества, обладающие противомикробной и анальгетической активностью. Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил- 2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, проявивший выраженную анальгетичес-кую активность и обладающий при этом низкой токсичностью, рекомендуется для углублен-ного изучения. Получен 1 патент 2446150 РФ на изобретение.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), на Российской научно-практической конференции ПГФА «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения», проводимой в рамках 14-ой Международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), на Молодежной научно-практической школе-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), на III ежегодной конференции с международным участием "Фармация и общественное здоровье" (Екатеринбург, 2010), на III и V Международной научно-практической конференции "Современные проблемы гуманитарных и естественных наук" (Москва, 2010), на XIII Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010), на Международной научной конференции «Актуальные вопросы современной науки» (Санкт-Петербург, 2012), на III Международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007426).
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза циклогексанонов, их химическим свойствам и биологической активности, разработаны методики синтеза и получены 88 неописанных ранее соединений. Автор принимал участие в обработке и интерпретации экспериментальных данных, подготовке публикаций и патента на изобретение по выполненной работе.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и получен 1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, рекомендаций, списка литературы, включающего 147 работ отечественных и зарубежных авторов, приложения. Диссертация содержит 22 схемы, 50 таблиц и 1 рисунок.
![Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс]](/i/i/4391/182559.png "Синтез, свойства и биологическая активность производных галоген(Н)антраниловых кислот, 3,1-бензоксазин-4(3Н)-онов, хиназолинонов и изучение взаимосвязи структура - активность [Электронный ресурс] Курбатов Евгений Раисович")
