Введение к работе
Актуальность проблемы. Фармакокинетические исследования являются неотъемлимой частью доклинических и клинических испытаний новых лекарственных препаратов. Проблемы фармакокинетики: анализ скорости и интенсивности процессов всасывания, распределения по органам и тканям, направленности и количественной оценки процессов биотрансформации, путей и скорости выведения - в последние годы приобретают ре .лающее значение при создании, испытании и разработке оптимального режима фармакотерапии лекарственными препаратами.
Одним из актуальных направлений развития современной фармакологии является проблема фармакологической регуляции иммунных процессов. При разработке эффективных средств и методов терапии поражений, возникающих в условиях сочетанного воздействия комплекса экстремальных факторов и последующей реабилитации пострадавших, большое значение приобретает фармакологическая коррекция стресс-индуцированных иммуносупрессий ( Ратникова Л.И., 1980; Новиков B.C., Смирнов B.C., 1995; Сергеева С.А., 1993; Азнабаев М.Т. и соавт., 1997; Сибиряк СВ. и соавт., 1998 ). При развитии реакции организма на стресс ведущая роль принадлежит нервной, гипоталамо-гипофизарно-кортикоадреналовой и иммунной системам, устойчивое функционирование которых определяет резистентность организма к психоэмоциональным и другим экстремальным факторам (Арцимович Н.Г. и соавт., 1998; Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю., 1993; Сибиряк СВ. и соавт., 1995; Сергеева СА. и соавт., 1995).
В Башкирском Государственном медицинском университете проведены исследования по синтезу и изучению иммуномодулирующих свойств новой группы химических соединений - производных тиетанилбензимидазола. В результате этих исследований был найден новый нейроиммуномодулятор - тиетазол (калиевая соль 2-[1-(1,1-диокситиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты). Спектр фармакологической активности тиегазола включает в себя системное им-мунорегуляторное действие (стимуляция антиинфекционной резистентности, активности фагоцитов, противоопухолевой реактивности, супрессия аутоиммуните-та и трансплантационного иммунитета, модуляция гуморального и клеточного от-
-2-ветов, интерферогенные свойства), регуляцию ферментативной активности цито-хром Р-450-зависимых монооксигеназ, актопротекторные и антиоксидантные свойства (Сибиряк СВ., 1996; Садыков Р.Ф. и соавт., 1998; Атрошенко О.Н. и соавт., 1998; Курочка А.В. и соавт., 1999). Фармакокинетические аспекты действия тиетазола не изучены. Одним из важных факторов, влияющих на уровень концентрации лекарственного препарата и длительность ее поддержания в органах и тканях, является биотрансформация. Хотя в процессе метаболизма лекарственное вещество утрачивает специфические свойства это не означает, что образующиеся метаболиты лишены каких-либо фармакологических свойств. Более того, в процессе биотрансформации могут появиться более активные в фармакологическом отношении соединения, вносящие определенный вклад в реализацию фармакологического эффекта лекарственных препаратов. Изучение метаболических путей превращения лекарственных препаратов как у животных, так и у человека, является в настоящее время существенной частью исследований, необходимых для выяснения эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов.
Данные о фармакокинетике тиетазола, учитывающие такие факторы как способ введения, кратность введения, вид лекарственной формы, а также кинетические характеристики метаболитов имеют важное значение для анализа механизмов реализации фармакологических эффектов нового оригинального соединения из перспективного класса тиетанилбензимидизолов.
Работа выполнялась в рамках НИР «Разработка средств и способов фармакологической коррекции адаптивных процессов в экстремальных условиях» по планам Научного Совета по фармакологии и фармации при Президиуме РАМН (№ гос. регистрации 01.87.0004979).
Цель и задачи исследования. Доклиническое изучение особенностей фар-макокинетики тиетазола у двух видов экспериментальных животных, включающее изучение и количественную оценку основных этапов прохождения испытуемого препарата в организме: всасывание, распределение по органам и тканям, бнотрансформация и выведение, изучение влияния способа введения, вида лекарственной формы.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Разработка методов количественного анализа тиетазола и двух его метаболитов в биологических жидкостях, органах и тканях экспериментальных животных с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.
-
Проведение изучения фармакокинетики тиетазола в крови крыс при различных способах введения.
-
Изучение особенностей кинетики распределения тиетазола и его метаболитов по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении.
-
Изучение процессов выведения тиетазола, двух его метаболитов (метил-меркаптобензимидазола и меркаптобеизимидазола) и их глюкуронидов из организма крыс с мочой.
-
Провести изучение биодоступности капсулировашюй лекарственной формы тиетазола у кроликов.
Научная новизна. Разработаны высокочувствительные методы количественного определения тиетазола и двух его метаболитов (метилмеркаптобензими-дазол, меркаптобензимидазол) в биологических жидкостях, органах и тканях.
Впервые проведено исследование фармакокинетики тиетазола у двух видов экспериментальных животных (крысы, кролики).
Изучены особенности распределения тиетазола и его метаболитов в органах и тканях крыс при однократном и курсовом введении.
Впервые изучены процессы элиминации тиетазола, метилмеркаптобензими-дазола, меркаптобеизимидазола и их конъюгатов с глюкуроновой кислотой из организма крыс с мочой.
Определена величина относительной биодоступности капсулировашюй лекарственной формы тиетазола у кроликов.
Научно-практическая значимость работы. Разработан хроматографиче-ский метод определения тиетазола и его метаболитов для фармакокинетических, химико-токсикологических исследований, а также для клинического мониториро-вания тиетазола.
Проведено доклиническое изучение особенностей фармакокинетики и метаболизма тиетазола у экспериментальных животных.
Результаты работы вошли в комплекс документов, готовящихся для представления в Фармакологический комитет Министерства здравоохранения РФ для получения разрешения на клинические испытания тиетазола в качестве иммуностимулятора.
Основные положения, еьшосилше на защиту. Тиетазол сравнительно быстро метаболизируется в организме экспериментальных животных, идентифици-рованно два метаболита тиетазола - метилмеркаптобензимидазол и меркаптобен-зимидазол.
Фармакокинетика тиетазола и его метаболитов характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани, способностью к кумуляции, выраженным эффектом первого прохождения через печень. Тиетазол и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер.
Для процессов элиминации тиетазола характерно наличие незначительного количества неизмененного соединения в моче.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.), V Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1998 г.), VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999 г.), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (С.-Петербург, 1999 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 35 рисунками. Библиографический указатель включает 113 отечественных и 81 иностранную публикацию.
![Фармакологическая коррекция метаболизма миокарда у больных ревматическими пороками сердца в послеоперационном периоде [Электронный ресурс]](/i/i/4393/212097.png "Фармакологическая коррекция метаболизма миокарда у больных ревматическими пороками сердца в послеоперационном периоде [Электронный ресурс] Пешехонов Владимир Иванович")
![Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом [Электронный ресурс]](/i/i/4329/179171.png "Состояние костного метаболизма у лиц молодого возраста с нарушением осанки и коррекция его изменений альфакальцидолом [Электронный ресурс] Бубнов Олег Юрьевич")
