Введение к работе
Актуальность проблемы.
Высокая социальная значимость сахарного диабета типа 2 обусловлена развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, приводящих к полной потере трудоспособности и преждевременной смертности, в то время как непосредственно от сахарного диабета (диабетической комы) умирает не более 1-4% пациентов (Строков И.А., Гурфинкель Ю.И., Дрепа О.И. и др., 2004).
Основными причинами смерти при сахарном диабете типа 2 являются сердечно-сосудистые осложнения, обусловленные развитием микро- и макро-ангиопатий (Granger С, Califf R., Young S. et al, 1993).
На всех стадиях болезни трудно обойтись монотерапией и приходится одновременно назначать большое количество лекарственных препаратов, что затрудняет учет результатов межлекарственного взаимодействия. Это сопровождается неточностями в выборе доз и режимов дозирования лекарственных средств, повышает риск нежелательных лекарственных реакций (Col N., Fanale J.E., Kronholm P., 1990; Scheen A.J., 2005).
Серьезным осложнением сахарного диабета типа 2 являются также гнойно-воспалительные заболевания. Так, число гнойно-воспалительных осложнений и летальность от них у больных сахарным диабетом более чем в 3 раза превышает таковые у лиц, не страдающих этим заболеванием. Сроки лечения у таких больных увеличиваются в 2 раза и более (Стручков В.И., Гости-щев В.К., Стручков Ю.В., 1984).
Высокая летальность среди пациентов, страдающих осложнениями сахарного диабета типа 2 делает проблему индивидуализации комплексной терапии сахарного диабета типа 2 актуальной проблемой клинической фармакологии. Среди причин летальности высокий процент составляет летальность от нежелательных лекарственных реакций (Scheen A.J., 2005).
На долю нежелательных реакций лекарственных средств приходится около 5% случаев госпитализации всех больных в стационар (Einarsson T.R., 1993), нежелательные лекарственные реакции регистрируются у 10-20% людей находящихся в стационаре (Bates D.W., Cullen D.J., Laird N., 1995), смертность от нежелательных реакций лекарственных средств составляет около 0,1% в терапевтических и около 0,01% в хирургических стационарах (Classen D.C., Ре-stotnik S.L., Evans R.S., 1997). Риск развития нежелательных лекарственных реакций повышается у пациентов с хронической патологией в связи с длительной многокомпонентной терапией и нарушениями функционирования органов и систем. Таким образом, пациенты с осложнениями сахарного диабета типа 2 имеют очень высокий риск нежелательных лекарственных реакций (Кукес В.Г., 2006).
Изменение фармакокинетики лекарственных средств может повышать риск нежелательных лекарственных реакций.
Поскольку печень является основным органом, осуществляющим метаболизм ксенобиотиков (в том числе, лекарственных средств), изменения в ее функциональном состоянии являются важным фактором нарушения метабо-
лизма лекарственных средств, в том числе, применяемых для лечения осложнений сахарного диабета, и, соответственно, изменять их фармакокинетику.
Состояние жировой дегенерации печени является весьма распространенным у больных сахарного диабета типа 2 (Flegal К.М., Carrol M.D., Kuczmarski R.J. et al., 1998). У таких больных состояние жирового гепатоза встречается в 4-5 раз чаще, чем в остальной популяции (Bellentani S., Saccoccio G, Masutti F. et al, 2000): Как показано в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета у животных с жировым гепатозом отмечается значительное снижение метаболической активности печени (Leclercq I., Horsmans Y., Desager J.P. et al., 1998). Аналогичные данные получены при изучении активности метабо-лизирутощих систем на модели жирового гепатоза в культуре гепатоцитов человека (Teresa Donato ML, Lahoz A., Jimenez N., 2006).
Жировой гепатоз - распространенная дисфункция печени у больных сахарного диабета типа 2, которая может изменять кинетику лекарственных средств и быть причиной нежелательных лекарственных реакций. Однако нет данных клинического исследования изменения активности системы биотрансформации в печени при жировом гепатозе, и поэтому врачи не имеют рекомендаций по изменению дозирования лекарственных средств.
Индивидуализация терапии осложнений сахарного диабета через широкое внедрение в клиническую практику методов оценки активности системы биотрансформации для коррекции дозирования - один из путей оптимизации терапии осложнений сахарного диабета, особенно при жировом гепатозе, позволяющий снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций.
В условиях многокомпонентной лекарственной терапии осложнений сахарного диабета типа 2 для купирования нежелательных лекарственных реакций немедикаментозный метод, обладающий еще и гипогликемическими, анти-гипертензивными, репаративными эффектами был бы предпочтительнее, если он влияет на активность системы биотрансформации, особенно у больных с жировым гепатозом.
Метод транскраниальной электростимуляции эндорфинергических структур головного мозга (ТЭС-терапия) полиостью соответствует указанным требованиям. Метод и приборы для его реализации (электростимулятор транскрани-альный импульсный «Трансаир-03») зарегестрирован в Российской Федерации, внесен в Государственный реестр изделий медицинского назначения и медицинской техники и разрешен к клиническому применению Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 09 июня 2005 года (Регистрационное удостоверение № ФС 0226 2005/1739-05). Имеется сертификат соответствия № РОСС RU.ME01.1303272 системы сертификации ГОСТ Р Госстандарта России с 11.07.200S года.
В работах Лебедева В.П., Биличенко СВ., Малыгина А.В. (2004), Петрова В.И., Роговой Н.В., Лукасик О.В. (2006) показано наличие у ТЭС-терапии ги-погликемического эффекта.
В работах Лебедева В.П., Рычковой СВ., Мелиховой М.В. (1999) и Тума-ренко А.В. (2006) показано наличие у ТЭС-терапии репаратнвного эффекта в отношении гепатоцитов, что является предпосылкой для более широкого вне-
дрения данного метода в практику для терапии нарушений функций печени, и как возможного метода лечения нежелательных лекарственных реакций.
Все вышесказанное послужило основой к выполнению настоящей работы.
Цель исследования.
Улучшить результаты лечения больных сахарным диабетом типа 2 с помощью ТЭС-терапии, назначаемой для коррекции метаболизма лекарственных средств, предварительно изучив влияние ТЭС на фармакокинетическое взаимодействие лекарственных препаратов с участием изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 в условиях жирового гепатоза.
Основные задачи исследования:
Модифицировать методику определения активности цитохрома CYP3A4 с использованием MEGX-теста для хроматографической системы Shimadzu (Япония) с диодно-матричным детектором и оценить ее достоверность;
Оценить влияние жирового гепатоза на функциональное состояние изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2;
Оценить влияние ТЭС-терапии на активность изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом и жировым гепато-зом;
Изучить влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 в условиях его конкурентной блокады верапамилом у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом;
Изучить влияние ТЭС-терапии на функциональное состояние изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 на фоне одновременного применения ее конкурентного (верапамил) и неконкурентного (ципрофлоксацин) антагонистов у больных с сахарным диабетом типа 2, жировым гепатозом, артериальной гипертензией и хроническим пиелонефритом;
Оценить влияние ТЭС-терапии на функциональную активность гепа-тоцитов, показатели «углеводного обмена, суточного мониторирования АД у больных сахарным диабетом типа 1 и жировым гепатозом.
Научная новизна:
Впервые изучена активность системы цитохрома CYP3A4 у пациентов с жировым гепатозом и сахарным диабетом типа 2.
Впервые "изучено влияние ТЭС-терапии на активность изофермента системы цитохрома Р-450 CYP3A4 у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом;
Впервые изучена эффективность применения ТЭС-терапии у больных сахарным диабетом для коррекции метаболических нарушений, связанных с совместным приемом нескольких лекарственных средств.
Научно-практнчсская ценность исследования и внедрение результатов в практику.
Модифицированная хроматографическая методика количественного определения концентрации метаболита лидокаина - моноэтилглицинксилидида в
плазме крови позволяет использовать ее для оценки метаболизирующей функции изоформы цитохрома Р-450 CYP3 А4.
Полученные результаты позволяют считать включение ТЭС-терапии в комплексное лечение больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом целесообразным для повышения эффективности терапии жирового гепатоза и коррекции метаболизма лекарственных средств.
Результаты исследования ТЭС-терапии для коррекции метаболизма в печени в условиях жирового гепатоза при сахарного диабета типа 2 используются в лечебной практике кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета.
Результаты работы, доказывающие эффективность применения ТЭС-терапии для коррекции метаболизма в печени в условиях жирового гепатоза при сахарного диабета типа 2 включены в лекционные курсы на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии, фармакологии и биофармации ФУВ, пропедевтики внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей и студентов.
Основные положения, выносимые на защиту.
Модифицированная методика количественного определения концентрации метаболита лидокаина MEGX в плазме крови больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом, с использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с диодно-матричным детектором позволяет достоверно определять концентрацию метаболита лидокаина в плазме крови.
ТЭС-терапия достоверно повышает активность изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4 и улучшает функциональное состояние гепатоцитов у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом.
ТЭС-терапия корригирует метаболизм лидокаина, повышая активность изофермента цитохрома Р-450 CYP3A4, в условиях конкурентной и неконкурентной блокады этой ферментной системы у больных с сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом.
Апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них одна статья в издании, рекомендованном ВАК РФ. Фрагменты работы были представлены в виде докладов и обсуждены на ежегодных научных конференциях ВолГМУ (2006-2008 гг.), заседаниях Волгоградского общества фармакологов и клинических фармакологов в 2006-2008 гг.
Структура и объем работы.
Материалы диссертации изложены на 197 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы (I раздел), материалов и методов (II раздел), результатов собственных исследований (III раздел), их обсуждения (IV раздел), выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Список литературы содержит 133 источников 54 отечественных авторов и 79 - иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 73 рисунками.
