Введение к работе
Актуальность проблемы. Важной проблемой современной экспериментальной фармакологии является создание более эффективных и менее безопасных лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний, являющихся наиболее частым осложнением многих болезней. При проведении фармакотерапии воспалительного процесса ведущее место занимают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства [Белоусов Ю.Б. и др., 1997; Бертрам Г.К. 1998; Машковский М.Д., 2000; Насонов Е.Л., 2003].
Однако, фармакотерапия воспалительных реакций нестероидными противовоспалительными препаратами сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов (гастриты, желудочно-кишечные кровотечения, нефротокси-ческое и гепатотоксическое действие, аллергические реакции и др.), что ограничивает их использование в клинической практике [Дзяк Г.В.,1997; Горячев Д.В. и др., 2003; Насонов Е.Л., 2003].
В связи с этим не утрачивает актуальность задача создания и внедрения в практическую медицину новых лекарственных препаратов, которые обладали бы высокой противовоспалительной активностью при минимальной выраженности побочных эффектов [Викторов А.П., 1997; Вышковский Г.Л. 2004; Елагин Р.И., 2003; Oborilova A., Mayer J., Pospisil Z., KoristekZ., 2002].
В качестве источника потенциальных лекарств синтетического происхождения широкую известность имеют производные акридина. В последние годы уделяется внимание дальнейшему проведению целенаправленного синтеза новых биологически активных веществ в ряду замещенных акридина [Мартыновский А.А., 2001].
Выше изложенное послужило основанием для изучения фармакологической активности 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета (№ Государственной регистрации 01.01.0003124, шифр темы ВН 10.07.0030.02).
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является поиск потенциального противовоспалительного препарата среди солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие экспериментальные задачи:
Провести компьютерный прогноз видов фармакологической активности новых синтезированных солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.
На основании компьютерного прогноза выполнить фармакологический скрининг 55-и новых солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот на адекватных унифицированных экспериментальных моделях.
Среди изученных солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот отобрать наиболее активные вещества для доклинического изучения.
Провести изучение специфической фармакологической активности наиболее активного соединения, обладающего противовоспалительной, анальгети-
ческой и диуретической активностью в соответствии с требованиями МЗ РФ и Украины.
Научная новизна. Впервые проведен компьютерный прогноз возможных видов фармакологической активности 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот. Сопоставительный анализ результатов компьютерного прогноза и исследований по изучению зависимости фармакологической активности от химической структуры позволил выявить субстанции, обладающие выраженной противовоспалительной и анальгетической активностями.
Установленные закономерности зависимости структура-активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот явилось основанием для проведения синтеза веществ с заданной фармакологической активностью.
Сравнительный анализ результатов фармакологического скрининга позволил отобрать для доклинического изучения пиперидиновую соль 4-метокси-б-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты (условное название «Метакрукс»), обладающую выраженным противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим и диуретическим действием. Экспериментально доказана перспективность проведения первой фазы клинических испытаний в качестве противовоспалительного препарата нестероидной структуры. Изучена специфическая активность и острая токсичность новой субстанции метакрукса.
Практическая значимость работы. Полученные результаты анализа зависимости структура-активность 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот используются при проведении научно-исследовательских работ на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиологии Национального фармацевтического университета и кафедрах фармакологии, неорганической и органической химии Запорожского государственного медицинского университета.
Результаты изучения специфической фармакологической активности метакрукса составили основу документов, необходимых для получения разрешения на проведение клинических испытаний метакрукса как потенциального препарата, эффективного при воспалительных заболеваниях различного генеза.
Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии, фармакологии, биологии, микробиологии, физиологии, биохимии, патологической физиологии, лабораторной диагностики, качества, стандартизации и сертификации лекарств Национального фармацевтического университета. Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях, международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств, Белгород (2003), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», указанных в списке опубликованных работ по теме диссертации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения
полученных результатов компьютерного прогноза и экспериментальных исследований изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры синтетических солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 109 отечественных и 121 иностранных источников. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 32 рисунками.
