Введение к работе
Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания, число кото->ых в настоящее время все больше возрастает во всем мире, являются одной из ос-ювных причин летальности и инвалидизации населения (Ощепкова Е.В., 2002; Rod-ers A. et al., 2002; Kuch В. et al., 2002). Причем значительная их доля приходится на арушения ритма сердца, развившиеся на фоне ишемической болезни сердца (Лго-ов В.А., 1999; Алексеев В.П. и соавт., 2001).
Коррекция желудочковых нарушений ритма сердца, возникающих в остром ериоде инфаркта миокарда, является сложной и актуальной задачей современной ритмологии (Голиков А.П., 1998; Маслов Л.Н. и соавт., 2001; Чирейкин Л.В. и со-вт., 2001; Гафаров В.В. и соавт., 2002; Caruso А.С. et al., 1997; Wong С.К., White I.D., 2002). В настоящее время используется несколько десятков антиаритмических репаратов, однако возможности фармакотерапии аритмий ограничиваются либо едостаточной эффективностью используемых антиаритмиков, либо их аритмоген-ым действием, проявляющимся в развитии тяжелых нарушений атриовентрику-ярной и внутрижелудочковой проводимости (Бердяев СР. и соавт., 1999; Триво-генко А.Б. и соавт., 2001; Голицин СП., 2002), а также многие препараты обладают ардиодепрессивным действием (Шевченко Н.М., 1996; Ишмурзин Г.П. и соавт., 000; Арлеевский И.П. и соавт., 2001).
Среди нерешенных вопросов терапии инфаркта миокарда также на первый лап выступает коррекция нарушенного метаболизма миокарда и восстановление в олном объеме функциональных способностей кардиомиоцитов «периинфарктной эны». Несомненно, что необходим поиск средств, способных корригировать, вос-ганавливать нарушенные метаболические параметры кардиомиоцита и миокарда в елом (Чазов Е.И., 2002). Подобными свойствами обладают средства метаболиче-кого типа действия, к которым относятся пептиды, ферменты, аминокислоты и іергообеспечнвающие соединения, пользующиеся интересом у клиницистов и экс-ернментаторов (Леонидов Н.Б., 1997; Сернов Л.Н. и соавт., 1997; Балыкова Л.А., 999; Елаева Е.Е., 2002; Преображенский Д.В. и соавт., 2002). Аминокислоты спо-эбны оказывать антиаритмическое действие (Балясова Н.М., 1998), уменьшать зону екроза и положительно влиять на кардиогемодинамику при экспериментальном нфаркте миокарда (Алекперов М.А., Мамедов В.В.,1990; Гацура В.В., 1993; Баля-эва Н.М.,1998; Напалкова СМ., 1999; Машковский М.Д., 2000; Horwits L.D. et. al., 394), корригировать нарушения энергетического обмена сердечной мышцы в усло-іях острой ишемии (Романова И.С, 2002).
Исследования показали, что комбинированное применение препаратов металлического типа действия с традиционными противоаритмическими средствами грспективно в плане потенцирования антиаритмического эффекта последних (Ба-ішов В.П., 1994; Седова Д.Г., 1995; Котляров А.А. и соавт., 2002).
В связи с этим представляет интерес изучить противоаритмическую актив-эсть сочетанного применения некоторых аминокислот с «классическими» анти-нггмическими средствами.
Цель работы: экспериментальное изучение коррекции нарушений сердечного
ритма при помощи совместного применения аминокислот глицина и Р-аланина и ш которых противоаритмических средств.
Работа выполнена в соответствии с научной темой кафедры фармакологи Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция ритм сердечной деятельности» (номера государственной регистрации 01860049307 01830077910) и плана НИР Мордовского университета.
Задачи исследования:
1. Исследовать противоаритмическую активность некоторых противоар»т^
ческих средств и аминокислот глицина и Р-аланина в "подпороговых" дозах при ее
вместном введении на модели ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий
кошек.
2. Изучить влияние аминокислот глицина и р-аланина на острую токсичност
некоторых «классических» антиаритмических средств.
Изучить влияние наиболее эффективных сочетаний аминокислот с традиц> онными антиаритмиками на течение аритмий, вызванных введением адреналин; хлорида кальция, стофантина и аконитина.
Исследовать влияние аминокислот и традиционных антиаритмиков при и комбинированном введении на основные электрофизиологические параметры ш тактного и ишемического миокарда у кошек.
Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено комплексное фаі макологическое исследование совместного применения аминокислот глицина и [ аланина с некоторыми традиционными противоаритмическими средствами в "по; пороговых" дозах на моделях сердечных аритмий ишемического и реперфузионш го генеза. Выявлено, что наибольшей активностью при ранних окклюзионных и р< перфузионных аритмиях обладают сочетания глицина с нибентаном, глицина с н< вокаинамидом, глицина с изоптином, р-аланина с обзиданом и Р-аланина изопті ном.
Показано, что изоптин в сочетании с глицином оказывает противоаритмичі ский эффект при адреналиновых, хлоридкальциевых, аконитиновых и строфантин* вых аритмиях. Нибентан с глицином при одновременном введении проявляют анті аритмическую активность на моделях аритмий, вызванных введением хлорида калі ция, строфантина и аконитина.
Установлено, что сочетания изоптина с глицином и нибентана с глициної проявившие наибольшую антиаритмическую активность, обладают широким диап; зоном электрофизиологического действия на интактный миокард и при острой окі люзии коронарной артерии. Нибентан с глицином угнетает возбудимость предсе] дий и желудочков, проводимость по предсердиям, АВ-узлу и желудочкам, увеличі вает эффективный рефрактерный период предсердий и длительность интервала Q при интактном миокарде, а в условиях острой ишемии сердечной мышцы увеличі вает автоматик) синусового узла, эффективный рефрактерный период АВ-узла и ж лудочков, уменьшает длительность интервала QT.
Изоптин с глицином, угнетая возбудимость предсердий, увеличивают эффе тивный рефрактерный период предсердий при интактном миокарде; в условиях ос
ой ишемии, угнетают возбудимость предсердий и желудочков, проводимость пред-ердий, эффективный рефрактерный период желудочков, увеличивают автоматик) инусового узла.
Научно-практическая ценность работы. Результаты исследований являются снованием для дальнейшего изучения эффективности комбинированного примене-ия традиционных антиаритмиков с аминокислотами.
При этом особенно важна способность аминокислот нивелировать нежела-елытыс эффекты аптиаритмических препаратов при их сочеташгом применении.
Положения, выносимые на защиту:
Аминокислоты и противоаритмические препараты при совместном приме-ении оказывают аитиаритмический эффект на моделях нарушения ритма ишемиче-кого и неишемического генеза.
Совместное применение аминокислот и противоаритмических препаратов орригирует нежелательные влияния антиаритмиков на некоторые, электрофизиоло-ические параметры миокарда.
Апробация работы. Результаты исследований, представленных в диссерта-ии, докладывались на ежегодных Огаревских чтениях (научных конференциях Іордовского университета) (Саранск, 1998; 1999; 2002), Российском национальном онгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999; 2000; 2001), Международной науч-ой конференции «Экология и здоровье человека в XXI веке» (Ульяновск, 2001), IX аучно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и еабилитации больных» (Пенза, 2002), Всероссийской конференции хирургов «Эф-іерентньїс и квантовые методы лечения в медицине» (Саранск, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ.
Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, бзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с из-ожеписм собственных результатов исследования, заключения и выводов. Работа зложена на 207 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 1 таблицей. Библиографический список содержит названия 268 работ отечествен-ых и 116 - иностранных авторов.
В качестве материала исследования использовали аминокислоты Р-аланин и шцин. В качестве препаратов сравнения и компонентов композиций использовали яд антиаритмических препаратов принадлежащих к различным классам по систе-атике Е.А. Vaughan-Williams (1984): новокаинамид, лидокаин, обзидан, изоптин, ибентан.
Экспериментальные исследования проводили на 290 кошках и 409 белых мы-іах. Подопытные животные находились в боксированных помещениях на стан-артной диете с соблюдением правил и Международных рекомендаций Европейкой конвенции по защите животных, используемых при экспериментальных иссле-ованиях (1997). Все манипуляции, причиняющие боль животным, проводились под аркозом. Средством для наркоза явился этаминал натрия (40-50 мг/кг), который
вводился внутрибрюшинно.
Исходя из задач, поставленных нами в работе, мы использовали модель на рушения сердечного ритма у кошек, возникающее в результате окклюзии коронарной артерии и последующей ее реперфузии (Сторожук Б.Г., 1985; Manning et al. 1986).
Для изучения спектра противоаритмического действия наиболее активных сочетаний создавались следующие экспериментальные ситуации:
Нарушения ритма сердца у мышей, возникающие в результате внутривенного введения адреналина гидрохлорида (Moore E.N., Spear J.F., 1984).
Нарушения сердечного ритма у мышей, моделированные внутривенной инъекцией токсических доз строфантина К (Генденштейн Э.И., Лемкина СМ.. 1984).
Аритмии у мышей, вызванные внутривенным введением нитрата аконитина (Веденеева Э.И.,1985; Вихляев Ю.И., Каверина Н.В.,1958).
Фибрилляция желудочков у мышей на фоне внутривенной инъекции токсических доз хлористого кальция (MalinowM.R., Batle F.F., Malamud В., 1953).
ЭКГ регистрировали при помощи игольчатых электродов во II стандартном отведении.
Острую токсичность исследуемых соединений определяли на белых мышах массой 18-20 г при внутрибрюшинном введении. Каждую дозу испытуемых веществ вводили животным в растворе, объем которого не превышал 0,5 мл. LD5o рассчитывали графически по методу Миллера и.Тейнтера (Беленький М.Л., 1963).
Влияние исследуемых соединений на электрофизиологические параметры определяли как при интактном, так и ишемизированном миокарде. Острый инфаркт миокарда моделировали перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии в средней ее трети по общепринятой методике.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью метода «X2» и t-критерия Стьюдента (Беленький М.Л., 1963; Закс Л., 1976) при 5% уровне значимости.
![Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс]](/i/i/4506/184806.png "Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс] Селиванова Ольга Сергеевна")
