Введение к работе
Актуальность
С конца 50-х годов важнейшими средствами фармакотерапии
эмоционально-стрессовых расстройств являются бензодиазепиновые
транквилизаторы. Однако, способность вызывать гипноседативное,
миорелаксирующее действие, отрицательное влияние на память,
возникновение зависимости и синдрома отмены ограничивают их
применение для профилактики эмоционально-стрессовых реакций
особенно в условиях активной деятельности человека. Доказано, что
преимущественно транквило-активирующее, либо транквило-
седативное влияние бензодиазепинов определяется фенотипом
эмоционально - стрессовой реакции (Середенен СБ. и соавт., 1984; Середенин СБ., Бледнов Ю.А., 1992). Индивидуальное назначение бензодиазепинов возможно, но требует значительных усилий по определению предикторов эффекта ( Neznamov G.G. et а!., 1993 ).
Поэтому, поиск транквилизаторов, сходных по
анксиолитическому действию с бензодиазепинами, но свободных от их
нежелательных эффектов является одной из приоритетных
фармакологических задач.' ' " ' " '"
В последние годы обозначились разные подходы к поиску селективных анксиолитиков. В их числе попытка проанализировать физиологическую роль разделенных молекулярно-генетическими методами подтипов ГАМК-бензодиазепинового "рецептора ( Facklan М. et al.,1992; Корнеев А.Я., Лидерман Г.Р., 1*985), использовать в качестве мишени другие нейрохимические структуры: серотониновый рецептор (Абрамец И.И. и соавт.. 1990; 1992; Riblet L.A.,1982), холецистокинииовый В рецептор ( Costal В. et al.,1991; Gaviraghi G. et al.,1995; Corsi M.,1995 ). NMDA рецептор ( Sanger D.J.,1991 ), ионный транспорт Ca** ( Sudilovsky A.,1992 ) и др. В лаборатории фармакогенетики НИИ фармакологии РАМН в 1985 г. выявлен эффект усиления связывающей способности бекзодкязепинового участка ГАМК-бензодиазеііинозого рецепторного комплекса антиоксидантом мексидолом ( 2-этил-б-метил-З-оксипиридин). Это нейрохимическое изменение было сопряжено с анксиоселективным действием препарата
( Воронина Т.А. и соавт.,1992; Середенин СБ. и соавт., 1987 ).
Имеется единичная публикация о транквилизирующих свойствах
препарата бемитил, разработанного ВМА им.С.М.Кирова и НИИ
Фармакологии РАМН в качестве средства, повышающего
работоспособность в экстремальных условиях (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984). Бемитил также обладает выраженными антиоксидантними свойствами ( Середенин С.Б..Дурнев А.Д., 1990,1992). Исходя из совокупности этих данных в качестве - основной цели настоящей работы было определено: выявить экспериментальными методами наличие анксиолитическнх свойств у ряда производных 2-меркаптобензнмидазола - бемитила, томерзола и соединения 919-(2-. фенил-тио-6-этил-бензимидазол гидробромид), синтезированного профессором М.О. Лозинским в ИОХ АН Украины. Для ее достижения необходимо решить следующие задачи:
1.С использованием фармакотенетичёской методологии оценить анксиолитическве свойства отобранных.препаратов по их влиянию на поведение мышей линий Balb/c и С57В1/6 в тесте "открытое поле".
-
Дифференцировать анхеиолитические __ свойства .от психостимулирующих методом регистрации изменений спонтанной двигательной активности на приборе "Optovarimex".
-
Доказать наличие анксиолитическнх свойств препаратов стандартными методами "конфликтной ситуации" и "приподнятого-крестообразного лабиринта.
-
Изучить диапазон концентраций, в которых препараты обладают антиоксидантними свойствами, методом хемилюминисцентного анализа.
-
Изучить влияние препаратов на рецепцию в бензодназепиновом участке ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса.
-1.2 Научная иовизна-исследования
Впервые установлено, что производные 2-
меркаптобензимидазола: бемитил, томерзол и соединение 919
обладают селективными / анксиолитическими свойствами, не сопровождающимися гипноседативным действием.
Определено, что дозовые диапазоны проявления
анксиолитического действия бемитила на порядок меньше, чем, вызывающие актопротекторный эффект.
Доказано, что стимуляция поведения животных с выраженной реакцией страха обусловлена влиянием на формирование ЭСР и не является психостимулирующим действием.
Показано, что препараты бемитил, томерзол и соединение 919 в
широких диапазонах концентраций обладают антирадикальными
свойствами.
Выявлен характер взаимодействия препаратов с
бензодиазепиновым участком- ГАМК-бензодиазепинового
рецепторного комплекса.
Сформулировано научное положение о перспективности поиска селективных анксиолитиков в ряду 2-меркаптобензимндазола.
1.3. Научно-практическая ценность
Выполненные исследования расширяют область применения препарата бемитила и перспективы дальнейшей фармакологической разработки соединения 919.
Доказанная возможность формирования анксиолитического эффекта за счет модуляции мембрано-рецепторного взаимодействия производными меркаптобензимидазола явилась основой для синтеза в НИИ фармакологии РАМН новых оригинальных соединений этого ряда и скринингового изучения их транквилизирующих свойств.
Обнаружено активное соединение и выполнен комплекс работ по созданию нового оригинального анксиолитека СМ-346.
Подана заявка на патент РФ N 940226663 от 10 июня 1994 года,
получено положительное решение от 11 мая 1995 года, а также
международная заявка № РСТ/ PU 95/00085, опубликованная 21.12.95
WO 95/34304. \
Подтверждена ^ целесообразность использования
зксперимектально-фармакогенетической методологии для поиска селективных анксиолитиков.
Апробация работы
Результаты представленной работы докладывались на второй
международной конференции " Биологические основы
индивидуальной чувствительности к психотропным веществам " ( Москва, 1993 ), на первом съезде Российского общества фармакологов ( Волгоград, 1995).
Обьем в структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 2), описания материалов и методов исследования ( глава 3), собственных результатов ( глава 4) и их обсуждения ( глава 5), выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 23 рисунка Библиографический указатель вхлючает 124 отечественных и 76 иностранных источника.
