Введение к работе
, „:; ' * і
Актуальность исследования. В настоящее время внимание многих исследователей сосредоточено на изучении роли возбуждающих аминокислот (ВАК) в условиях физиологической нормы и при различных заболеваниях ЦНС. . Действительно, как показали многочисленные физиологические и нейрофармакологические исследования, ВАК «посредственно участвуют в регуляции различных форм двигательной 1КТИВНОСТИ (Brodm, Grillner, 1985ab; Harrison, 1990), мнестических іроцессов (память, обучение) (Mondadon et al., 1989; Venable, Celly, 1990), вегетативных функций (дыхание, сердечно-сосудистая іистема) (Feldmn, Mocrimmon,-1986; Ohta et al., 1989; Somogyi et il., 1989; Verberne et al., 1989). Имеются факты участия ВАК в зеномене долговременной потенциации (long-term potentiation) Collmgndge, Bliss, 1987; Fletcher, Lodge, 1988), который лежит в існове формирования долговременной памяти. Имеются многочисленные [оказательства участия ВАК в генезе формирования судорожных остояний, включая эпилепсию (Msldrum, 1985) и нейродегенеративкых іасстрсйств (болезнь Альцгеймера, хорея Генгингтона и другие).
Повышенное внимание к нейропередаче, связанной с участием ВАК, бусловлено, в первую очередь, перспективами медицинского ^пользования препаратов, позволяющих регулировать процессы инаптической передачи при помощи ВАК. В настоящее время ведется інтенсивний поиск веществ, способных влиять на ВАКергическую ередачу в ЦНС. Существует целый ряд соединений, способных ффектизно блокировать рецепторы ВАК и устранять, в условиях ксяеримента, различные патологические проявления, связанные с збыточной активацией таких рецепторов (аминофосфоноалкановые ислоты, фенциклидин, кетамин, МК-801 и др.).
.Поэтому направленный поиск новых соединений, способных оказывать дияние на ВАКергическую передачу в ЦНС является актуальной роблемой, направленной, в первую очередь, на создание ысокоактивных веществ, характеризующихся достаточной степенью эбирательности действия при минимуме побочных эффектов. Поиск одобного рода соединений диктуется также возможностью использования х в качестве фармакологических "зондов" для изучения регионального субклеточного распределения рецепторов ВАК и их функциональной
роли в регуляции функций ЦНС.
Известно, что одним из наиболее эффективных методов отбор; соединений, избирательно влияющих на различные звенья нервно: регуляции физиологических функций, является поиск таких соединени среди вешэств, близких по химической структуре к самим веществам медиаторам. Использование этих методов является традиционным дл отдела фармакологии им.С.В.Аничкова НИИЭМ АМН СССР (Аничков, 1974 Аничков, 1932).
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящег экспериментального исследования явился поиск соединений оказываши избирательное влияние на процессы ВАКергической передачи. Для е достижения в работе поставлены следующие задачи:
-
Выяснение спектра фармакологической активности избирательног агониста ВАКергической передачи при разных путях введения Проводилось исследование некоторых поведенческих эффектов агонии NMDA-подтипа рецепторов ВАК М-метил-0,Ь-аспарагиновой кислот (MWDLA) для разработки тест-системы, позволяющей отбирать соединен» с заданными свойствами.
-
Исследование поведенческих эффектов среди групп соединени аналогов и производных ВАК и установление зависимости "структур^ активность" на основании результатов этого исследования.
-
Проведение фармакологического анализа для установления степеї избирательности действия изучаемых соединений на различнь субпопуляции рецепторов ВАК.
Научная новизна работы. Впервые изучены фармакологичсега свойства неописанных ранее в литературе соединений из различных і химическому строению групп и показана их способность избиратель! влиять на различные подтипы ВАКергической передачи.
Проведено сравнение судорожных и поведенческих эффектов NMDLA П] системном и центральном путях введения.
Впервые показано, что соединения имеющие в молекуле два заря, способны влиять на ВАКергическую передачу.
Научно-практическое значение работы. Теоретическое значен: выполненной работы связано с анализом воздействия на ВАКергическ; передачу в ЦЮ млекопитающее новых соединений, являющих структурными аналогами ВАК и изучение закономерностей "структур, активность" на основе полученных результатов. Итогом данно
- З -[сследования стало расширение и дополнение существующее редставлений о структурных требованиях предъявляемых к соединениям пособным воздействовать на ВАКергическую передачу в ЦНС.
Практическое значение работы определяется результатами, олученными в ходе сравнительного изучения спектра фармакологической ктивности NMDLA, позволяющими вести в дальнейшем направленный поиск гонистов и антагонистов ВАК, как при системном, так и. при нутримозговом введении.
Основные положения диссертации выносимые на зашиту.
-
Агонист ВАКергической передачи NMDLA обладает одинаковым пектром фармакологической активности при внутрижелудочковом и брюшинном введении.
-
Наиболее пригодным из изученных поведенческих эффектов для тбора соединений, избирательно влияющих на ВАКергическую передачу, вляется моделирование судорожных состояний при помощи различных АК.
-
Агонистическое или антагонистическое действие исследованных оединений по отношению к ВАКергической передаче определяется собенностями химической структуры этих соединений.
-
Соединения, имеющие только два заряда в молекуле, обладают пособностью воздействовать на ВАКергическую передачу.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на сесоюзной конференции "Исследование глутаматергических синапсов, еоретические и прикладные аспекты" (Ленинград, 1987), VI Всесоюзном ьезде фармакологов (Ташкент, 1988), Всесоюзной конференции молодых ченых "Современные проблемы органического синтеза" (Иркутск, 1988), I Международном сипозиуме по медицинской химии (Иерусалим, 1990), V сесоюзной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения акад. Н Армянской ССР, чл..-корр. АН СССР Хачатура Сергеевича Коштоянца Физиология и биохимия медиаторных процессов", (Москва, 1990), 11 рибалтийской конференции по фармакологии и клинической фармакологии Таллинн, 1990).
Объем и структура работы.
Представленная работа состоит из введения, трех глав обзора итературы, описания методик, пяти глав собственных кспериментальных исследований, общего заключения, выводов и списка итируемой литературы. Текст диссертации изложен на 144 страницах
- 4 -машинописного текста, иллюстрирован 11 таблицами и 10 рисунками Библиографический указатель содержит 12 отечественных и 27 иностранных источников.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.
![Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин](/i/i/4306/367152.png "Получение и изучение комплексных соединений ванадила с аминокислотами: глицин, [А]-аланин, [В]-аланин Лапочкин Олег Владимирович")
