Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Мирзоян Гаянэ Рубеновна

Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование)
<
Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование)
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Мирзоян Гаянэ Рубеновна. Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование) : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Мирзоян Гаянэ Рубеновна; [Место защиты: Государственное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН"].- Москва, 2004.- 133 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

1. Обзор литературы 19

1.1. Социально экономическая значимость артериальной гипертензии 19

1.2. Реальная практика применения антигипертензивных препаратов 27

1.3. Предпосылки использования экономического анализа эффективности терапии артериальной гипертензии 39

1.4. Учет затрат при антигипертензивнои терапии 42

1.5. Критерии оценки эффективности вмешательств при лечении артериальной гипертензии 45

1.6. Влияние различных факторов на стоимость антигипертензивнои терапии 56

1.7. Особенности клинико-экономического анализа антигипертензивнои терапии 66

1.8. Фармакоэкономическии анализ антигипертензивнои терапии, осуществляемой генерическими препаратами из различных клинико-фармакологических групп 77

2. Материалы и методы исследования 85

2.1. Особенности проведения клинико-экономического исследования и его соответствие требованиям отраслевого стандарта 89

2.2. Структура исследования 89

2.3. Методики, используемые при проведении фармакоэпидемиологического исследования 91

2.4. Методики, используемые при проведении клинического исследования 95

2.5. Методика выполнения фармакоэкономического анализа 100

2.6. Методы статистической обработки данных 103

3. Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования и их анализ 105

3.1. Анализ характеристик изучаемой выборки пациентов и частоты назначений различных вариантов анти-гипертензивной терапии 105

3.2. Сравнение выраженности антигипертензивного действия препаратов из различных фармакотерапевти-ческих групп 117

3.3. Изучение антигипертензивного действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента 119

3.4. Изучение антигипертензивного действия диуретиков 124

3.5. Изучение антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов 126

3.6. Изучение антигипертензивного действия антагонистов кальция 129

3.7. Изучение антигипертензивной активности препаратов центрального действия 133

3.8. Изучение антигипертензивного действия комбинированных препаратов 133

4. Результаты одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования и их анализ 138

4.1. Анализ характеристик изучаемой выборки пациен тов, частоты использования различных вариантов антигипертензивной терапии и показателей основных групп сравнения при монотерапии 138

4.2. Изучение субъективной оценки безопасности и эффективности действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента 142

4.3. Изучение субъективной оценки безопасности и эффективности действия диуретиков 14 8

4.4. Изучение субъективной оценки безопасности и эффективности действия бета-адреноблокаторов 152

4.5. Изучение субъективной оценки безопасности и эффективности действия антагонистов кальция 157

4.6. Изучение субъективной оценки безопасности и эффективности действия комбинированных препаратов 160

4.7. Изучение структуры использования препаратов при многокомпонентной антигипертензивной фармакотерапии 163

5. Изучение объема и структуры реализации антигипертензивных препаратов 166

6. Клиническое изучение терапевтической эффективности и безопасности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента 171

6.1. Обоснование выбора препаратов 173

6.2. Характеристика групп пациентов перед терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента 175

6.3. Изменения количественного состава групп на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и их причины 178

6.4. Сравнительная оценка антигипертензивного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента 181

6.5. Сравнительная оценка влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на морфо-функциональные показатели миокарда и сосудистой стенки 190

7. Клиническое изучение терапевтической эффективности и безопасности диуретиков 197

7.1. Обоснование выбора препаратов 199

7.2. Характеристика групп пациентов перед терапией диуретиками 200

7.3. Изменения количественного состава групп на фоне терапии диуретиками и их причины 201

7.4. Сравнительная оценка антигипертензивного действия диуретиков 204

7.5. Сравнительная оценка влияния диуретиков на морфо-функциональные показатели миокарда 209

7.6 Сравнительная оценка нефропротекторного действия диуретиков 213

8. Клиническое изучение терапевтической эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов 217

8.1. Обоснование выбора препаратов 219

8.2. Характеристика групп пациентов перед терапией бета-адреноблокаторами 220

8.3. Изменения количественного состава групп на фоне терапии бета-адреноблокаторами и их причины 221

8.4. Сравнительная оценка антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов 223

8.5. Сравнительная оценка влияния бета-адреноблокаторов на морфо-функциональные показатели миокарда 227

9. Клиническое изучение терапевтической эффективности и безопасности антагонистов кальция 232

9.1. Обоснование выбора препаратов 234

9.2. Характеристика групп пациентов перед терапией антагонистами кальция 236

9.3. Изменения количественного состава групп на фоне терапии антагонистами кальция и их причины 23 6

9.4. Сравнительная оценка антигипертензивного действия антагонистов кальция 237

9.5. Сравнительная оценка влияния антагонистов кальция на морфо-функциональные показатели миокарда 243

10. Результаты фармакозкономического исследования и их анализ 2 47

10.1. Фармакоэкономический анализ применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента 252

10.2. Фармакоэкономический анализ применения диуретиков 278

10.3. Фармакоэкономический анализ применения бета-адреноблокаторов 295

10.4. Фармакоэкономический анализ применения антагонистов кальция 307

10.5. Сравнительный фармакоэкономическии анализ антигипертензивных препаратов относящихся к различным фармакотерапевтическим группам 316

10.6. Сравнительный фармакоэкономическии анализ изучаемых антигипертензивных препаратов по результатам крупных клинических исследований 323

11. Обсуждение результатов 338

Выводы 367

Введение к работе

Нарушения мозгового кровообращения в большинстве развитых стран занимают одно из ведущих мест среди основных причин смертности и инвалидизации населения. В Российской Федерации инсульт занимает второе место после кардиоваскулярных заболеваний и первое как причина стойкой утраты трудоспособности. В стране регистрируется более 400000-450000 инсультов ежегодно. Согласно международным многоцентровым исследованиям, соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 85% к 15% (Н.В.Верещагин и соавт. 2003; Е.И.Гусев и соавт. 2003). Ишемический инсульт определяется уровнем снижения мозгового кровотока и длительностью дореперфузионного периода. Известно, что область мозга с наиболее выраженным снижением кровотока (ниже 10 мл/100г/мин), становится поврежденной в течение 6-8 минут и получила название «ядерная» зона инфаркта. Центральный инфаркт окружен ишемизированной, но живой зоной «ишемической полутени» или «пенумбры», где еще сохранен в целом энергетический метаболизм и имеют место лишь функциональные, но не структурные изменения. Эта область мозга и подлежит фармакологической коррекции, целью которой является восстановление кровоснабжения, метаболизма и функционального состояния поврежденной зоны.

Большое распространение имеют хронические формы цереброваскулярной патологии, регистрируемые в Российской Федерации как дисциркуляторная энцефалопатия. Дисциркуляторная энцефалопатия является результатом хронической медленно-прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения, приводящей к развитию множественных мелкоочаговых некрозов мозговой ткани и вызывающей нарастающие нарушения функций головного мозга (Е.В.Шмидт, 1985).

В настоящее время достигнуты существенные успехи в понимании патогенеза церебральной ишемии. Выявлен сложный каскад биохимических процессов в центральной нервной системе в результате ишемии. Церебральная ишемия характеризуется значительным высвобождением глутамата и других возбуждающих нейромедиаторных аминокислот, которые играют ключевую роль в развитии некротического поражения нервных клеток. Установлена взаимосвязь между нейротоксичностью глутамата и транспортом ионов кальция в нервной ткани. Как известно, соотношение внутриклеточного и внеклеточного кальция составляет 0,1 к 1000 мкмоль/л. Основное содержание кальция (99%) находится в связанном состоянии с белками или фосфолипидами, а также изолировано эндоплазматическим ретикулумом и митохондрией. В условиях ишемии наблюдается неконтролируемое высвобождение кальция из указанных источников, поступление внутрь нервной клетки и ее повреждение. Следовательно, выявлена существенная роль ионов кальция в патогенезе ишемического поражения мозга. Поэтому, одним из патогенетически обоснованных путей фармакологического воздействия при ишемическом инсульте и других ишемических поражениях мозга является применение препаратов, воздействующих на кальциевые каналы. Действительно, с одной стороны кальциевые каналы участвуют в регуляции тонуса церебральных сосудов и с другой - в реализации нейротоксического эффекта возбуждающих аминокислот. Из блокаторов кальциевых каналов наибольшее распространение в неврологической практике получил нимодипин, который относится к производным дигидропиридинового ряда и оказывает наиболее выраженное влияние на мозговое кровообращение. Механизм действия нимодипина обусловлен его взаимодействием со специфическими местами связывания потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов клеточной мембраны L-типа. Несмотря на многочисленные литературные данные об экспериментальном

и клиническом изучении нимодипина, полученные результаты не отличаются однородностью и поэтому вопрос о его нейропротекторной активности и клинической эффективности у больных с церебральной ишемией нельзя считать окончательно решенным.

В связи с вышеизложенным, особую актуальность приобретает комплексное изучение нимодипина в эксперименте при моделировании ишемии мозга и в клинике у больных с различными формами церебральной ишемии головного мозга.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова, Российского государственного медицинского университета и в рамках гранта РФФИ — 01-04-48429а.

Цель исследования.

Клинико-экспериментальное изучение блокатора кальциевых каналов нимодипина с использованием различных моделей ишемии и сопоставление полученных результатов с клиническими наблюдениями у больных с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией.

Задачи исследования.

  1. Сравнительное изучение влияния нимодипина на состояние микроциркуляции в коре головного мозга интактных крыс и у животных в условиях глобальной преходящей ишемии.

  2. Исследование нейропротекторного действия нимодипина на модели глобальной ишемии, вызванной гравитационными перегрузками и на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта).

  3. Комплексное исследование нимодипина у больных в остром периоде ишемического инсульта.

  4. Изучение эффективности применения нимодипина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

Научная новизна.

Впервые проведено клинико-экспериментальное исследование

цереброваскулярной и нейропротекторной активности нимодипина на различных моделях ишемии мозга и сопоставление этих данных с результатами изучения эффективности применения нимодипина в остром периоде ишемического инсульта и у больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

Показано, что нимодипин существенно улучшает состояние микроциркуляции в коре головного мозга как интактных животных, так и крыс в условиях глобального ишемического поражения.

Выявлена способность нимодипина повышать выживаемость крыс в условиях ишемии мозга, вызванной гравитационными перегрузками и оказывать нейропротекторное действие на модели интрацеребральной гематомы (геморрагического инсульта), что выражалось в ослаблении нарушений двигательных функций и восстановлении нарушенного воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания.

Установлена эффективность нимодипина у больных с ишемическим инсультом. Препарат вызывает более быстрый регресс очаговой неврологической симптоматики, прежде всего двигательных нарушений по сравнению с контрольной группой, получавшей только базовую терапию. У большинства больных применение нимодипина сопровождалось усилением кровоснабжения мозга и нормализацией агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза.

Новыми являются данные о применении нимодипина у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. При лечении нимодипином отмечалось улучшение самочувствия (уменьшение головной боли, головокружения, повышение работоспособности), увеличение кровообращения в вертебро-базилярном бассейне и нормализация агрегационной активности тромбоцитарного звена гемостаза в отличие от контрольной группы.

Практическая значимость.

Установленные в работе цереброваскулярные и нейропротекторные эффекты нимодипина свидетельствуют о необходимости направленного поиска новых блокаторов кальциевых каналов с целью их последующего применения в неврологической практике.

Результаты клиническо-экспериментального исследования,

демонстрирующие эффективность нимодипина при ишемических поражениях мозга, указывают на целесообразность включения нимодипина в комплекс лечения острых и хронических форм ишемической болезни головного мозга.

Разработаны алгоритмы комплексной дифференцированной терапии ишемического инсульта и дисциркуляторной энцефалопатии, включающие назначение блокатора кальциевых каналов нимодипина, что при учете клинико-электрофизиологических и цереброваскулярных корреляций позволяет улучшить течение и прогноз заболевания.

Основные сведения об апробации работы

Материалы диссертации доложены на IV съезде физиологов в Сибири, Новосибирск (июль, 2002 г.), Всесоюзной конференции, посвященной 110-летию академика АМН СССР СВ. Аничкова, Санкт-Петербург (сентябрь, 2002 г.), II съезде Российского Научного Общества фармакологов, Москва (апрель, 2003 г.), расширенной межлабораторной конференции ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (декабрь, 2003 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи в центральных журналах, 1 статья в сборнике работ и 4 тезиса докладов.

Реальная практика применения антигипертензивных препаратов

Изучение этой проблемы лежит в области фармакоэпиде-миологии (Lee D., 1994; Jick Н., 1998). Основными направлениями проведения фармакоэпидемиологических исследований ан-тигипертензивных препаратов являются изучение предпочтений врачей и пациентов с АГ, данных первичной медицинской документации и рынка лекарственных средств. Все эти направления взаимосвязаны между собой (Страчунский Л.С, с соавт., 2001; Reif М.С., Carter V.L., 1994; Bombardier С, 1998). При этом первые два, изучающие приверженность врачей и пациентов к определенному виду фармакотерапии, являются первичными, так как от них зависит, в конечном итоге, потребление антигипертензивных препаратов, определяющее объем и структуру фармацевтического рынка (Strom B.L., 1987, 1994; Hartzema A.G. et al., 1991; Urquhart J., 1992). Этот рынок должен находиться в соответствии с потребностями врачей и пациентов, но, в тоже время, предоставлять такие препараты и их лекарственные формы,, которые рекомендуются международными стандартами, в частности, по лечению АГ (Захаревич О.А., Леонова М.В., 2001; Porta M.S., Hartzema A.G., 1987). Тем не менее, анализ структуры потребления антигипертензивных препаратов в разных странах или в различных регионах одной страны выявляет значительную вариабельность, обусловленную такими социально-демографическими факторами как уровень знаний и предпочтений врачей и пациентов, а также уровень покупательской активности (Ишмухаметов А.А. с соавт., 2001; Hartzema A.G., 1992). По данным D. Siegel et al. (1997) анализ общего потребления антигипертензивных препаратов в США выглядит следующим образом: антагонисты кальция - 38%, иАПФ - 33%, бе-та-адреноблокаторы - 11%, диуретики - 8%. По сравнению с 1992 годом когда на эти группы препаратов приходилось 33, 25, 18, 16% соответственно, использование антагонистов кальция и иАПФ для лечения артериальной гипертензии увеличилось, а диуретиков и бета-адреноблокаторов уменьшилось. Действовавшие в этот период времени рекомендации (JNC V) указывали, что препаратами первой линии терапии эссенциаль-ной гипертензии являются именно диуретики и бета-адреноблокаторы, а другие препараты должны использоваться в том случае, если есть противопоказания к применению препаратов первой линии или же дополнительные факторы.

Позже вступили в силу рекомендации JNC VI (1997) , а затем и JNC VII (2003), в которых диуретики и бета-адреноблокаторы также были отнесены к препаратам первой линии. Динамика изменения структуры потребления препаратов в США (с 1992 по 1995 гг.) выглядела следующим образом: нифе-дипин (ретардные формы) занимал I место по количеству назначений, причем оно увеличилось на 13%, далее следуют эналаприл (+7%), дилтиазем (+8%), лизиноприл (+47%), вера-памил (-24%), метопролол (+23%), амлодипин (+137,61%), кап-топрил (-20%), теразозин (+100%), гидрохлортиазид + триам-терен (-59%). При рассмотрении динамики потребления внутри групп препаратов, обращает внимание резкий (почти в 138 раз) рост продаж амлодипина, что, возможно, связано с выявлением его безопасности не только при эссенциальной гипертензии, но и при сопутствующей СН. Рост продаж лизино- прила, вероятно, связан с тем, что при сравнимой эффективности с эналаприлом стоимость месячного лечения этим препаратом в США примерно в два раза ниже. Тенденция вытеснения с рынка диуретиков и бета-адреноблокаторов наблюдается и в других странах, где при лечении АГ придерживаются рекомендаций ВОЗ и Международного общества по проблемам гипертензии. Однако, данные рекомендации очень близки американским национальным рекомендациям (JNC VII) и также определяют позицию диуретиков и бета-адреноблокаторов как препаратов первой линии. Так, в Израиле, с учетом комбинированной терапии на долю диуретиков приходится 21,5%, на бета-адреноблокаторы -39,5%, в то время, как антагонисты кальция используются в 46%, а иАПФ - в 40% (Rotmensch Н.Н. et al., 1996). В Италии в структуре назначения антигипертензивных лидируют антагонисты кальция - 47%, диуретики и иАПФ представлены в сопоставимых долях - 37 и 33% соответственно, бета-адреноблокаторы составляют лишь 5,5% (Crucitti A. et al., 2000) . В Испании на первом месте в структуре назначений стоят диуретики - 36%. Однако иАПФ им уступают незначительно -34,4%. Антагонисты кальция составляют 21%, а бета-адреноблокаторы - 8,6% (Mateo С. et al., 2000). Тем не менее, в некоторых странах Европы отмечается несколько иная картина структуры потребления антигипертензивных препаратов. В Норвегии 65% врачей отдают предпочтение диуретикам и бета-адреноблокаторам. Последние в структуре назначений составляют 27%. На иАПФ приходится 25%, на антагонисты кальция - 25% (Smiseth О.A. et al., 1996). В Латвии опрос врачей выявил следующую структуру их предпочтений: иАПФ - 47%, диуретики - 39%, бета-адреноблокаторы - 9% и антагонисты кальция - 6% (Дзерве В. с соавт., 2003). Всеобъемлющая оценка объема и структуры потребления ан-тигипертензивных средств в России представляется весьма затруднительной. Однако к настоящему времени имеются результаты немногочисленных фармакоэпидемиологических исследований в этой области, которые позволяют выявить региональные особенности фармакотерапии АГ (Петров В.И. с соавт, 2002) . Данные проведенного в Санкт-Петербурге исследования (Эйдельман С.Е., 2002), заключавшегося в изучении предпочтений пациентов и врачей относительно антигипертензивной терапии, свидетельствуют о наибольшем предпочтении препаратов иАПФ: 46,3% - среди пациентов, 53,4% - среди врачей. Меньшим был уровень предпочтения антагонистов кальция (31,7 и 35,8%), бета-адреноблокаторов (28,5 и 30,1%), диуретиков (27,8 и 39,2%) и альфа-адреноблокаторов (0,65 и 0,57%) среди пациентов и врачей соответственно.

Изучение частоты реализации препаратов по группам (Рудакова А.В., Хевщук П.Ф., 2002) выявило, что лидером в группе иАПФ является эналаприл, который составляет более половины от всех препаратов этой группы. Достаточно широко реализуются препараты группы каптоприла, в меньшей степени представлены периндоприл, фозиноприл, лизиноприл, квина-прил, спираприл, моэксиприл. Среди диуретиков - более широкий спрос отмечается на фуросемид по сравнению с тиазидными препаратами. В группе бета-адреноблокаторов больше реализуется пропранолол, в меньшей - атенолол, а предложения дру- гих препаратов крайне немногочисленны. Из антагонистов кальция превалируют препараты дигиропиридинового ряда (60%) по сравнению с фенилалкиламидными (34%) и бензотиазепиновы-ми (6%) производными. Длительнодействующие формы дигидропи-ридинов и прпараты II поколения составляют всего 1/3 от общего числа. Доля фенилалкиламидных производных пролонгированного действия также невелика. В основных группах препаратов значительного отличия по уровню предпочтения между пациентами и врачами не отмечалось (Хевщук П.Ф., Рудакова А.В., 2000), однако, в значительной мере оно выявлено относительно группы препаратов "прочие", включающие комбинированные, клофелин- и резерпин-содержащие лекарственные средства. Врачами они назначаются в 9,4%, а используются пациентами в 29,4% случаев. Кроме того, по данным А.В. Рудаковой и П.Ф. Хевщук (2002) на фармацевтическом рынке Санкт-Петербурга выявлена высокая частота предложений комбинированных препаратов "тройной" терапии с использованием лекарственных средств центрального действия и прямых вазодилятаторов (адельфан эзидрекс, три-резид К). В г. Москве и Московской области в 2000 году также изучалась распространенность антигипертензивных препаратов. Авторы (Захаревич О.А., Леонова М.В., 2001) использовали метод анкетирования врачей (110 человек) с целью изучить их предпочтения при назначении препаратов для лечения АГ. Результаты этого исследования продемонстрировали наибольшую приверженность врачей назначению иАПФ (35%) . Им уступали бета-адреноблокаторы (29%). Антагонисты кальция и диуретики разделили третью позицию (по 15%) . Препараты центрального действия предпочитались в 5% случаев и, наконец, 1% предпочтений пришелся на блокаторы рецепторов AT II.

Особенности клинико-экономического анализа антигипертензивнои терапии

В клинической практике существуют факторы, способные повлиять не только на уменьшение или экономию затрат, но и на эффективность терапии. К ним относятся стоимость конкретного препарата или вида лечения (Salman Н. et al. , 1999), экономия средств при применении препарата - уменьшение числа назначений других лекарств, уменьшение затрат на работу медперсонала, сокращение визитов к врачу, количества и продолжительности госпитализаций (Steinwachs D.M., 1994), а также степень улучшения здоровья (Elliott W.J. et al. , 2000). Эти данные, а также появление новых рекомендаций по лечению АГ, составленных с учетом принципов медицины, основанной на доказательствах, позволили разработать современные стратегии фармакоэкономического анализа лечения АГ (West J.А., 1997). С их помощью была показана предпочтительность рекомендуемой терапии не только с клинической, но и с фармакоэкономической позиции (Самородская И.В., 2001; Massie В.М., 1996; Wilson T.W. et al., 1996). Экономическая оценка определенного метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на его проведение и эффективности этого метода. Для оценки антигипертензивной терапии используют несколько видов фармакоэкономиче-ского анализа. Адекватность их выбора зависит от аналитической перспективы, определяется масштабами исследования и той целевой аудиторией, для которой адресованы результаты этого исследования - будь то общество в целом, плательщики, отдельные медицинские работники и учреждения здравоохранения, производители лекарственных средств или пациенты. Прежде всего - это основные стандартизированные виды клинико-экономического анализа (Kaplan N.M., 1994). Поскольку в отечественной литературе помимо названия метода на русском языке для унификации принято указывать его английское название и/или аббревиатуру, при дальнейшем изложении материала будет использоваться тоже правило. Наиболее простым методом анализа является "минимизация затрат" (cost-minimization analysis - СМА), который позволяет сравнивать разницу в затратах на альтернативные методы вмешательств при условии, что эти вмешательства имеют доказанные идентичные клинические результаты (Bowling А., 1997; Реагсе К.A. et al., 1998). Использование СМА ограничено рамками эквивалентности степени эффективности вмешательств (Hilleman D.E. et al., 1994).

Однако многие авторы не принимают в расчет основной принцип этого метода - терапевтическую эквивалентность сравниваемых вмешательств и применяют его без должных на то оснований (Остроумова О.Д. с соавт., 2003 b) . При сравнении антигипертензивной терапии в качестве критерия эквивалентной эффективности часто рассматривается показатель достижения целевого АД. Так при проведении анализа минимизации затрат Р.И. Мифтяховой с соавт. (2003) осуществлялось выявление препарата с наименьшей стоимостью из групп бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция,. априори считая их эффективность равнозначной. Безусловно, большинством крупных клинических исследований показано, что препараты различных групп способны в равной степени снижать АД в популяции, однако это не означает их терапевтическую эквивалентность, в том числе, и при достижении целевого АД в определенной выборке пациентов (Петров В. И. с соавт., 2000 b). Поэтому дискретный показатель достижения целевого АД может использоваться как критерий эквивалентной эффективности лишь после его подтверждения в клиническом исследовании. Часто СМА используется для сравнивая различных гене-рических препаратов (Зонис Б.Я. с соавт., 2000 b) . Однако терапевтическая эффективность воспроизведенных препаратов может иметь значительные отличия. Поэтому, если результатами клинического исследования не продемонстрирована эквивалентность действия сравниваемых альтернатив, то использование СМА не допустимо. В противном случае его результаты не считаются полученными надлежащим образом. Иногда для проведения СМА используются данные о терапевтической эффективности антигипертензивных препаратов путем их заимствования из результатов проведенных ранее клинических исследований или литературных источников. Однако при этом часто не принимается в расчет различия в условиях проведения таких исследований и контингентах больных, задействованных в них. Это влечет за собой меньшую степень достоверности полученных результатов. Так, в качестве примера такого использования СМА, О.Д. Остроумова и В.И. Мама- ев (2002 b) приводят для последующего анализа данные, полученные из двух исследований (Lindgren-Furmaga Е.М. et al., 1991 и McDonough К.P. et al., 1992), посвященных изучению экономических аспектов использования лизиноприла и энала-прила. Однако, не смотря на то, что оба эти препарата относятся к иАПФ, считать их терапевтическую эффективность (пусть даже разных доз) эквивалентной представляется сомнительным. Встречаются варианты использования СМА для экономического сравнения применения различных антигипертензивных препаратов, путем расчета их средней эффективной дозы, обеспечивающей снижение АД на одну и ту же величину (как правило - на 10 мм рт.ст.), а также с помощью регрессионно-факторного анализа и получения математической функции зависимости степени снижения АД и дозы (Леонова М.В., Захаре-вич О.А., 2000). Однако, из-за многофакторности АГ, говорить о высокой степени достоверности такого подхода к определению терапевтической эквивалентности разных антигипертензивных препаратов не приходится.

Поэтому для сравнительной экономической оценки антигипертензивной терапии наиболее подходящим является метод анализа, учитывающий ее эффективность . Анализ "затраты - эффективность" (cost-effectiveness analysis - СЕА) . Суть метода СЕА заключается в проведении сравнительной оценки затрат и результатов двух и более вмешательств, эффективность которых различна, а результаты представлены в виде однородных "натуральных" показателей, таких как мм рт.ст., число предотвращенных осложнений, годы сохраненной жизни и т.п. (Doubilet P. et al., 1986; Basskin L., 1998). Использование этого метода позволяет оценить эффективность расходования средств при сравнении препаратов не только из различных клинико-фармакологических групп, но и в пределах одной группы, в частности генериков (Чурилин Ю.Ю, 2001; Бекетов А.С, 2002). Поскольку генери-ческие производные могут отличаться по степени терапевтической эффективности, метод "затраты - эффективность" является наиболее приемлемым для их сравнения (Lieberman R., McMichael J., 1996). В качестве затрат в этом анализе используются категории прямых медицинских, немедицинских и непрямых затрат. Наиболее часто в качестве критерия эффективности используется уровень снижения АД (Whitworth J. et al., 1999), а также показатель количества пациентов, достигших его целевых значений (Захаревич О.А. с соавт., 2001) . Окончательный результат исследования в этом случае выражается как количество денежных единиц, затраченных на снижение АД на 1 мм рт.ст. или на достижение целевого АД у одного пациента (Чубарев Н.В., 2000). Возможно использование таких "натуральных" показателей, как число пациентов, у которых на фоне терапии отмечалось снижение ГЛЖ, ММЛЖ, диа-столической дисфункции левого желудочка (Arnold R.J. et al., 1994), СРВП (Benetos A. et al., 1997) или не возникли побочные эффекты проводимой антигипертензивной терапии, а также другие критерии. Предпочтительным является использование показателя QALY, рассчитанного с помощью значений функциональной активности или характеризующего симптоматическое снижение тяжести АГ (Wiklund 1., 1994; Douzdjian V., et al., 1998). В этом случае результат анализа представляется как стоимость сохраненного года (или другого временно- го отрезка) жизни. Фармакоэкономический анализ, предпринятый на основе исследования Hypertension Optimal Treatment (НОТ), показал, что экономическая эффективность антигипер-тензивной терапии зависит от ее интенсивности и степени гипотензивного эффекта. Наибольшая экономическая эффективность, определяемая с помощью анализа эффективности затрат и выраженная в стоимости 1 года спасенной жизни, отмечена при уровне целевого АД 90 мм рт.ст. ($4 262).

Методики, используемые при проведении фармакоэпидемиологического исследования

Методика проведения ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования. Был выполнен анализ 1966 источников первичной медицинской документации пациентов с АГ со средним возрастом 5б,9±2,4 лет, стажем заболевания 5,6+0,5 лет и длительностью непрерывной антиги-пертензивной терапии 8,9±1,4 месяцев, обратившихся за медицинской помощью в лечебные учреждения города и области в период с июля 1999 по июль 2000 года. Анализ проводился по специально разработанной анкете, с помощью которой определялся возраст пациентов, исходное и достигнутое на фоне ан-тигипертензивной терапии АД, торговые названия назначенных антигипертензивных препаратов, их дозы, кратность и дли- тельность приема. Так же учитывалось наличие у пациентов сопутствующих заболеваний и их фармакотерапия. Исследование проводилось в 5 областных и муниципальных больницах и 8 поликлиниках г. Волгограда, а также в больницах и поликлиниках 8 районов области. Критерием включения в исследование данных источника первичной медицинской документации было наличие в нем отметки о проведении пациенту антигипертен-зивной терапии в течение не менее 4 недель с обязательным промежуточным контрольным визитом. Исходным считали АД, впервые измеренное врачом при обследовании пациента и зафиксированное в соответствующей медицинской документации. Достигнутым считали АД, отмеченное на фоне антигипертензив-ной терапии и зафиксированное врачом в медицинской документации. В исследование не включалась первичная медицинская документация пациентов с симптоматической АГ. Накопление и обработка данных осуществлялась с помощью специально разработанной для этого автором компьютерной программы, представляющей собой базу данных под управлением Microsoft Access. При обработке результатов проводилась описательная статистика анализируемых показателей. Для статистической обработки использовался стандартный пакет приложений BMDP. Методика проведения одномоментного аналитического фармакоэпидемиологического исследования. По специально разработанной анкете был проведен опрос 120 пациентов (средний возраст 59,9+1,7 лет), которым осуществлялась фармакотерапия АГ в амбулаторных условиях. Критериями включения в исследование являлись диагноз АГ I-II степени, длительность заболевания более 5 лет и непрерывная антигипертензивная терапия бо- лее года.

Анкетирование проводился в поликлиниках №3, №5 и №6 г.Волгограда и в районной участковой поликлинике г.Михайловки Волгоградской области. Опрос пациентов осуществлялся путем их интервьюирования, т.е. со слов пациента заполнялась специально разработанная для этого анкета (приложение 2), которая представляла собой профильный специализированный опросник. Помимо вопросов о поле, возрасте, характере деятельности и образовании пациента, в анкету были включены вопросы о длительности АГ, уровне АД, о наличии ССО и сопутствующей патологии, характере и особенностях их фармакотерапии. Особый акцент делался на фармакотерапию АГ. Выяснялось, какие именно препараты, и в каких дозах были ранее назначены врачом, степень исполнения пациентом врачебных предписаний, в случае их невыполнения уточнялись причины. Кроме того, пациенту задавался вопрос о самолечении АГ. Положительный ответ предусматривал уточнение длительности приема, названий и доз ЛС, применяемых в этом случае. В з.той же анкете содержались три ВАШ, построенные согласно психометрической теории. Данные шкалы заимствованы из опросника Euro-Qol-5D. Каждая шкала была представлена одной градуированной линией с двумя фиксированными точками на ее концах, изображающими состоянии абсолютного, максимально возможного (1,0) и наихудшего, минимально допустимого (0,0) уровня здоровья. Респондентов просили отметить состояние своего самочувствия на этих ВАШ, таким образом, как они его оценивали. Шкалы отображали соответственно уровень самочувствия до лечения, на текущий момент (действительное) , а также на прогнозируемое будущее (через 1 год) при неизменном виде антигипертензивной терапии. На основании значений этих шкал рассчитывались показатели динамической субъективной оценки пациентов - фактической и прогностической. Фактическая оценка представляла разницу значений шкал, отображающих действительное и исходное состояние здоровья, прогностическая - разницу между значениями шкал, на которых отмечены прогностический и действительный уровни самочувствия. Полученные результаты использовались для вычисления QALY. Этот показатель фактического характера рассчитывался как произведение значений субъективной фактической оценки и продолжительности периода терапии. Показатель QALY прогностического характера являлся произведением значений субъективной прогностической оценки и продолжительности периода ожидания (в данном исследовании - 1 год). Кроме ВАШ в анкете содержались вопросы для альтернативного метода определения субъективной оценки пациентов -метода сравнения временных затрат. Для накопления данных и их обработки использовалась программа базы данных под управлением Microsoft Access, специально разработанная для этого автором. Статистическая обработка результатов выполнялась посредством методов описательной статистики. Методика изучения структуры и объема реализации анти-гипертензивных препаратов. Исследование выполнялось на основании анализа рейтингов годовых продаж (реализации) лекарственных средств наиболее крупных оптовых региональных дистрибьюторов - "Волгофарм", "Протек" и "СИА Интернейшнл" за период 1999 - 2002 гг. Выбор этих дистрибьюторов был обусловлен тем, что на их долю приходилось 85-87% в общем объеме реализации лекарственных средств в г. Волгограде и области.

Изучение рейтингов реализации антигипертензивиых препаратов представлял собой ступенчатый структурированный анализ. Вначале определялась доля каждой из клинико-фармакологических групп в общей структуре антигипертензивиых препаратов. Затем в пределах этих групп исследовались структура и частота продаж препаратов с различными МНН, а так же степень представления этих препаратов их оригинальными и воспроизведенными формами. Для статистической обработки результатов исследования использовались методы описательной статистики. Качественные переменные описывались как относительные частоты (процентами) . Расчет средних розничных цен антигипертензивиых препаратов был выполнен для определения величины затрат на фармакотерапию АГ, как неотъемлемую составную часть категории прямых медицинских затрат. Искомая величина определялась как среднее значение розничной цены препарата в аптечной сети. Расчет проводился на основании данных прейскурантов 18 произвольно выбранных аптек различной формы собственности, расположенных в пяти районах г. Волгограда. Клиническое исследование выполнялось на базе клиник г. Волгограда (отделенческой клинической больницы станции Волгоград-І ФГУП "Приволжская железная дорога", областной клинической больнице № 3, а также их поликлиник), центральной районной больнице и поликлинике г. Михаиловки Волгоградской области. Для сравнения терапевтической эффективности и безо- пасности наиболее распространенных и перспективных антигипер- тензивных препаратов, выбранных по результатам предыдущих этапов работы, было выполнено проспективное открытое рандоми зированное краткосрочное сравнительное клиническое исследова ние. Его продолжительность составляла 18-24 недель. В него были включены 592 больных АГ, со средним возрастом 51,б±3,2 лет. Критериями включения пациентов в исследование являлись возраст 35-65 лет и наличие АГ І-ІІ степени с риском 0-2 (по ДАГ-1). В исследование не включались больные с симптоматической гипертензией. Критерии исключения подразделялись на клинические и клинико-экономические. Клиническими критериями исключения являлись развитие побочных эффектов проводимой терапии, а также ее неэффективность .(отсутствие динамики снижения АД).

Сравнение выраженности антигипертензивного действия препаратов из различных фармакотерапевти-ческих групп

Более детальный анализ антигипертензивной активности препаратов, относящихся к основным фармакологическим группам, проводился при монотерапии АГ. Проведенный дисперсионный анализ определил наличие достоверно значимых различий в исходных показателей САД в изучаемых группах, а множественное сравнение групп с использованием критерия Ньюмена-Кейлса выявило, что исходный уровень САД был ниже (р 0,05) у пациентов, принимавших бета-адреноблокаторы в сравнении с группой больных, находившихся на лечении иАПФ, комбинированными препаратсми и препаратами центрального действия (таблица 2). Кроме того, сравнительный межгрупповой анализ показал, что исходно высокие уровни САД отмечались у пациентов, получавших препараты центрального действия, комбинированные и резерпинсодержащие препараты, которые к тому же, назначались наиболее длительно (р 0,05). Уровни исходного ДАД не имели статистически значимых отличий во всех сравниваемых группах. Во всех сравниваемых группах достоверно не отличались и уровни достигнутого ДАД, в то время, как достигнутый уровень САД на фоне приема бета-адреноблокаторов был ниже (р 0,05) в сравнении с группой пациентов, принимавших иАПФ, комбинированные препараты и препараты центрального действия. Но, как было показано выше, это отмечалось на фоне более низкого исходного значения САД у пациентов, лечившихся бета-адреноблокаторами. Тем не менее, необходимо отметить, что на фоне лечения препаратами всех представленных клинико-фармакологических групп отмечалось достоверное (р 0,05) снижение уровней САД и ДАД. Сравнение выраженности гипотензивной активности этих групп, представленной в процентном снижении АД не выявило различий статистически значимого характера. Далее осуществлялся внутригрупповой сравнительный анализ гипотензивной активности препаратов. Алгоритм статистического анализа результатов также включал подгрупповое (по препаратам) сравнение с помощью дисперсионного анализа, а при выявлении неоднородности применялся критерий Ньюмена-Кейлса. Для сравнения средних показателей между группами также использовался t-критерий. 3.3. Изучение антигипертензивного действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Сравнение выраженности антигипертензивного действия иАПФ, представленных препаратами эналаприла, каптоприла, периндоприла и фозиноприла, показало, что в группах пациентов, которым эти лекарственные средства были назначены в качестве монотерапии, имелись некоторые отличия в снижении уровня АД (таблица 3) . Тем не менее, исходные показатели САД и ДАД во всех этих группах не имели значимых отличий.

Наиболее часто среди иАПФ назначались препараты эналаприла. Они были представлены такими препаратами с коммерческими названиями ренитек, эднит, эналаприл, энам и энап. Исходные уровни САД и ДАД у пациентов, принимавших эти препараты, не имели достоверно значимых отличий. Однако анализ достигнутых значений САД и ДАД на фоне приема перечисленных препаратов, выявил, что назначение ре-нитека приводило к более выраженному снижению САД (р 0,05), по сравнению с применением эналаприла и энама, а также снижению ДАД (р 0,01), по сравнению со средними показателями в других группах пациентов, применявших генерики эналаприла. Сравнение гипотензиивной активности эднита и энапа показало, что они несколько уступали ренитеку, однако не имели достоверных отличий от показателей эффективности этого препарата. Поскольку среди препаратов эналаприла на энап и эд-нит пришлось наибольшее количество назначений при монотерапии, сравнение показателей их антигипертензивнои активности проводилось и с аналогичными общими средними показателями группы препаратов эналаприла. Однако это сравнение не выявило достоверных отличий. Выраженность гипотензивного действия эналаприла была сопоставима с энапом. Наименьшая степень снижения САД и ДАД отмечалась у энама. Показателями снижения АД, выраженные в процентах, выявили наибольшую гипотензивную активность у ренитека в отношении снижения ДАД, и эднита - в отношении снижения САД. Наименьший процент снижения САД и ДАД отмечался у пациентов на фоне приема энама. Однако достоверных различий при сравнении этих показателей не было найдено из-за значительной вариабельности признака в изучаемых группах, о чем свидетельствовали и большие величины стандартных ошибок средних значений (±m), которые В данном случае рассчитывались для относительных величин. На фоне лечения препаратами каптоприла, достигнутый средний уровень САД и ДАД не имел достоверных отличий от аналогичного среднего показателя при терапии препаратами эналаприла. Множественное межгрупповое сравнение (между группами пациентов, лечившихся различными препаратами кап-топрила) выявило достоверное (р 0,05) отличие лишь в значениях назначаемой средней,дозы капотена, которая была больше, чем при применении тензиомина и каптоприла. Все остальные показатели не имели статистически значимых отличий. Препараты периндоприла были в 100% представлены пре-стариумом. У пациентов, которым назначался этот препарат, исходные уровни САД и ДАД не имели значимых отличий от средних значений аналогичных показателей при назначении других препаратов. Достигнутые средние уровни САД и ДАД при лечении периндоприлом, хотя и имели меньшие абсолютные значения по сравнению с гипотензивным эффектом других препаратов, однако большой разброс значений не позволил констатировать достоверность этих отличий. То же самое справедливо в отношении эффективности фозиноприла, представленного препаратом с коммерческим названием моноприл. В качестве одного из критериев эффективности действия изучаемых препаратов был исследован показатель достижения у пациентов целевых уровней АД. Эти показатели для сравниваемых групп пациентов, выраженные в процентах, представлены в таблице 4. Очевидно, что наибольший процент пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни АД, отмечался на фоне приема ренитека, престариума и моноприла.

В тоже время, у пациентов, лечившихся каптоприлом, не было зафиксировано достижение целевого САД. При изучении диуретиков, представленных препаратами индапамида (арифоном и индапамидом) и препаратами гидрохло-ротиазида (гипотиазидом), множественное межгрупповое статистическое сравнение с использованием дисперсионного анализа выявило неоднородность исходных значений САД. Анализ с применением критерия Ньюмена-Кейлса показал, что исходный уровень САД был значимо (р 0,05) выше в группе пациентов, которым назначался арифон. Сравнение достигнутых средних общих значений САД и ДАД в группах пациентов, лечившихся препаратами индапамида и гидрохлоротиазида, не выявило достоверных отличий. В тоже время, межгрупповое сравнение показателей достигнутого АД на фоне приема арифона и индапамида показало достоверно значимое (р 0,05) различие уровней САД: в группе пациентов, принимавших индапамид, оно было ниже. Но, поскольку исходный уровень САД у этих пациентов был также более низким, чем в группе, лечившейся арифоном, выраженность гипотензивного действия этих препаратов являлась сопоставимой. Об этом свидетельствует и сравнение показателей процентного снижения АД, которое не выявило между ними статистически значимых различий (таблица 5). Сравнение процентных значений количества пациентов, у которых удалось добиться целевых уровней АД на фоне приема диуретических препаратов, представлено в таблице б. В отношении этого критерия наиболее эффективными явились препараты индапамида. Лидирующую позицию в отношении достижения целевого уровня САД занимал индапамид, в отношении ДАД - арифон. Тем не менее, эти преимущества не были статистически значимыми. Достоверных отличий не обнаружено ни при сравнении групп, принимавших препараты индапамида, ни при сравнении их показателей с группой пациентов, находившихся на лечении гидро-хлоротиазидом. 3.5. Изучение антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов. Применяемые для монотерапии бета-адреноблокаторы были представлены препаратами атенолола (атенололом и атенобене) и пропранолола (обзиданом и анаприлином). Сравнение общих средних исходных и достигнутых показателей АД в этих группах достоверных различий не выявило. Тем не мене, сравнение в подгруппах (среди пациентов, принимавших тот или иной препарат) с использованием дисперсионного анализа показало разнородность изучаемых показателей.

Похожие диссертации на Сравнительное изучение нимодипина при различных ишемических поражениях головного мозга (клинико-экспериментальное исследование)