Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет — тяжелое и широко распространенное заболевание. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2010 году число больных только диабетом II типа достигнет 215 миллионов человек (Zimmet P. et al., 1995). Наряду с выраженной патологией метаболизма углеводов наблюдаются нарушения липидного, белкового, водно-солевого обмена, страдают функции таких жизненно важных систем, как сердечно-сосудистая, нервная, выделительная. Осложнения сахарного диабета часто приводят к инвалидности и даже становятся причиной смерти, как, например, в случае хронической почечной недостаточности. Поэтому ведется поиск новых подходов к профилактике и лечению этого заболевания. Совершенствуются препараты инсулина, синтезируются более активные и безопасные пероральные сахароснижаюшие средства, изучаются другие группы препаратов (инсулиномиметики, ингибиторы гликозилирования).
Одним из новых путей влияния на углеводный обмен может стать коррекция минерального состава рациона. Регуляция всех физиологических функций тесно связана с ионным составом внутренней среды организма, который, в свою очередь, во многом зависит от содержания минеральных элементов в пище (Бранчевский Л.Л., 1993). Рацион современного человека характеризуется повышенным содержанием ионов натрия (Hegsted D.M., 1991) при одновременном недостатке солей калия (Tobian L., 1992), магния (Golf S.W. et al., 1989) и кальция (Гладкевич А.В. с соавт., 1988). Подобный дисбаланс повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, особенно артериальной гипертензии. Взаимосвязь же минерального состава диеты и углеводного обмена изучена явно недостаточно. В литературе имеются лишь разрозненные сведения об активации гексокиназы ионами магния, гипогликемическом действии калия и магния, благоприятном влиянии минеральных вод на течение сахарного диабета (Князев Ю.А., Никберг И.Н., 1989; Богданович В.Л., 1998;КагррапепН., 1984).
На кафедре фармакологии ИГМА под руководством профессора Л.Л.Бранчевского разработан заменитель поваренной соли гипосол (патент РФ № 1375237 от 25.01.93). Гипосол содержит соли натрия, калия, кальция, магаия и глутаминовую кислоту. Спектр его фармакологических эффектов достаточно широк - антигипертензивное, противоотечное, противосудорожное, гипохоле-стеринемическое, гемореологическое, трофическое действие (Гришина Т.Р., 1990; Штрыголь С.Ю., 1990, 2000; Жидоморов Н.Ю., 1993; Эленга А., 2001). При длительном применении гипосол проявляет умеренный, но стойкий гипог-ликемический эффект (Штрыголь С.Ю., 1990), механизмы и возможная область применения которого не ясны. Представляет несомненный интерес возможная модуляция действия официнальных сахароснижающих препаратов на фоне нередкого в настоящее время избыточного потребления хлорида натрия в сравнении с применением гипосола. Таким образом, дальнейшее изучение взаимосвязи солевого режима и углеводного обмена представляется актуальным и перспективным.
Цель исследования
Провести фармакологический анализ характера и механизмов влияния минерального состава рациона на обмен глюкозы и на эффективность противо-диабетических средств у интактных животных и в условиях экспериментальной модели нарушения углеводного обмена.
Задачи исследования
Выявить влияние минерального состава питания на толерантность к глюкозе у интактных животных.
Установить механизмы воздействия солевого режима на уровень гликемии и толерантность к глюкозе путем анализа активности ключевых ферментов метаболизма глюкозы (гексокиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы печени) и содержания лактата и гликогена в печени у интактных крыс и на ал-локсановой модели сахарного диабета.
Выяснить возможность модуляции эффектов противодиабетических препаратов с различным механизмом действия - инсулина и глибенкламида (ма-нинила) — на фоне применения хлорида натрия и гипосола в интактном организме.
Выявить влияние минерального состава рациона на уровень гликемии, эффективность сахароснижающих препаратов, состояние перекисного окисления липидов, концентрацию холестерина в крови и функциональное состояние почек на аллоксановой модели сахарного диабета.
Научная новизна и практическая значимость
Впервые изучено влияние солевого режима на обмен глюкозы. Выявлены новые свойства гипосола: повышение толерантности к глюкозе, активация ключевых ферментов ее метаболизма, ускорение всасывания глюкозы, которое полностью компенсируется усилением ее тканевого обмена, а также благоприятное влияние на функцию почек при экспериментальном сахарном диабете -отсутствие полиурии и полидипсии, меньшая выраженность протеинурии и глюкозурии. При изучении взаимодействия гипосола с противодиабетическими препаратами установлен его регулирующий эффект: у интактных животных наблюдается ослабление гипогликемического действия сахароснижающих средств; на модели диабета их эффективность, напротив, возрастает.
Установлены также ранее неизвестные эффекты избыточного потребления хлорида натрия: гипогликемическое действие, сочетающееся, однако, со снижением толерантности к глюкозе, более выраженная полидипсия на модели сахарного диабета.
Результаты экспериментов дают основание полагать, что гипосол может оказаться полезным для профилактики сахарного диабета у лиц с повышенным риском его развития и для усиления эффективности медикаментозного лечения диабета, особенно при его сочетании с артериальной гипертензией.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Состояние углеводного обмена в интактном организме зависит от солевого режима. Применение гипосола и избыточное потребление хлорида натрия оказывают гипогликемическое действие, однако гипернатриевый рацион ухудшает показатели глюкозотолерантного теста. Важным механизмом са-хароснижающего эффекта гипосола является активация гексокиназы и глю-козо-б-фосфатдегидрогеназы.
-
Развитие аллоксановой модели сахарного диабета сопровождается изменением показателей углеводного обмена независимо от минерального состава рациона.
-
Гипосол уменьшает почечные проявления диабета у крыс - устраняет поли-урию и полидипсию, снижает выраженность глюкозурии и протеинурии.
-
Заменитель поваренной соли модулирует эффекты противодиабетических препаратов с различным механизмом действия - инсулина и глибенкламида (манинила) - в зависимости от исходного состояния организма.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации представлены на Пленуме правления Российского научного общества фармакологов (Санкт-Петербург, 1999), на 2 Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000), а также на научных конференциях ИГМА (1998 - 2001).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Сведения о внедрении в практику
Получено удостоверение на рационализаторское предложение «Способ проэедения теста толерантности к глюкозе у крыс» (№ 2222 от 22.10.98). Результаты исследования используются в преподавании соответствующих разделов фармакологии в ИГМА.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на ПО страницах, компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы (глава 1), описание материалов и методов исследования (глава 2), результаты собственных исследований (глава 3), обсуждение результатов (глава 4), выводы и список использованной литературы (175 источников, из них 97 на русском и 78 на иностранном языке). Иллюстрации представлены 12 таблицами и 7 рисунками.
