Введение к работе
9Ш12Cf
Актуальность проблемы. Алкоголизм и наркомания являются одними из наиболее важных и актуальных проблем современной медицины. Основная терапевтическая задача в наркологии на настоящем этапе — достижение более длительных и устойчивых ремиссий. Выявление механизмов, лежащих в основе рецидивирующего характера адциктивного поведения, позволяет более целенаправленно подходить к поиску препаратов, снижающих патологическое влечение, устраняющих психологический дискомфорт после отмены алкоголя или наркотиков и, тем самым, способствующих поддержанию ремиссии.
Антагонисты глутаматных рецепторов, и в первую очередь - рецепторов NMDA-подтипа, применяются в течение многих лет как фармакологические средства для лечения нейродегенеративных заболеваний (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и др.), судорожных расстройств, ишемий головного мозга, хронических болевых синдромов и др. (Karlsten, Gordh, 1997; Montastruc et al., 1997; Morris, Frey, 1997; Reid, Stewart, 1997; Small, Buchan, 1997; Parsons et al., 1998; Skolnick, 1999). Однако исключительная роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности позволяет рассматривать возможность эффективного применения антагонистов NMDA-рецепторов для профилактики и лечения патологических состояний, связанных с повторным введением психоактивных веществ и развитием зависимости (наркомания, алкоголизм, толерантность к лекарственным средствам) ( Trujillo, 1995; Chandler et al., 1998). Использование антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств терапии подразумевает как острое, так и хроническое введение препаратов. Поэтому вопрос о развитии толерантности к клинически значимым эффектам антагонистов NMDA-рецепторов приобретает особенно важное значение.
Среди антагонистов NMDA-рецепторов наибольший интерес
представляют низкоаффинные канальные блокаторы, в частности, мемантин,
который длительное время применяется в Европе для лечения паркинсонизма и
сенильных деменций (Kornhuber et al., 1994). В отличие от других антагонистов
NMDA-рецепторов, у мемантина
МИр*Ю*Я*йЛьнАютсутствует БИБЛИОТЕКА
"Я^Ж
психотомиметический компонент действия. В ряде экспериментальных работ была показана способность антагонистов NMDA-рецепторов и, в частности, мемантина модулировать некоторые эффекты наркотических веществ, оказывая влияние на развитие толерантности, синдрома отмены, зависимости и сенситизации (Hoffman, Tabakoff, 1994; Spanagel et al., 1996a; Spanagel et al., 1996b; Spanagel et al., 1996c). Кроме того, было показано, что NMDA-рецепторы вовлечены в механизмы психотропного действия этанола, а также развития зависимости от него (Krystal et al., 2003а; Krystal et al., 2003b).
Исходя из вышесказанного, настоящее исследование было посвящено изучению антагониста NMDA-рецепторов мемантина как нового средства коррекции аддиктивного поведения.
Цель работы: провести клинико-экспериментальную оценку эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина для коррекции аддиктивного поведения.
Основными задачами исследования являются:
-
Провести экспериментальное исследование развития толерантности и перекрестной толерантности между различными антагонистами NMDA-рецепторов и этанолом.
-
Провести экспериментальный анализ депривационной модели аддиктивного поведения, а также изучить антиаддиктивные эффекты антагониста NMDA-рецепторов мемантина на данной модели.
-
Провести изучение влияния мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю, а также оценить субъективные эффекты различных доз мемантина у больных алкоголизмом.
-
Провести клиническое исследование эффективности применения антагониста NMDA рецепторов мемантина для купирования постабстинентных расстройств у больных опийной наркоманией.
Научная новизна исследования. Впервые было проведено экспериментальное и клиническое изучение эффективности коррекции различных проявлений аддиктивного поведения с помощью антагониста NMDA-рецепторов мемантина. В частности, впервые показано отсутствие развития перекрестной толерантности между мемантином и этанолом. Новыми являются
результаты детального экспериментально-фармакологического анализа поведенческих механизмов депривационного эффекта как модели рецидивирующего характера аддиктивного поведения, а также влияния антагониста NMDA-рецепторов мемантина на формирование и проявление депривационного эффекта. Впервые продемонстрирована клиническая эффективность применения мемантина в терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией, а также показано редуцирующее действие мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом.
Научно-практическое значение работы. На экспериментальной модели и в клинических исследованиях показан значительный терапевтический потенциал антагониста NMDA-рецепторов мемантина как средства для лечения алкоголизма и наркоманий. Мемантин может применяться в наркологической практике для купирования патологического влечения к алкоголю и лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Отличительной особенностью препарата является отсутствие психотомиметического действия, которое является основным фактором, лимитирующим клиническое применение антагонистов NMDA-рецешоров первого поколения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Отсутствие перекрестной толерантности к действию этанола является положительным клиническим свойством мемантина, как средства длительной терапии при алкоголизме.
-
Депривационный эффект не отражает степень физической зависимости от потребляемого вещества. Выраженность депривационного эффекта определяется в значительной мере стимулами, ассоциированными с потреблением аддиктивного вещества, предъявляемыми во время депривации.
-
Мемантин является эффективным средством коррекции аддиктивного поведения в эксперименте. Способность мемантина блокировать сахариновый депривационный эффект обусловлена блокадой асссоциативных механизмов, лежащих в основе феномена.
-
Мемантин подавляет индуцированное патологическое влечение к
алкоголю, а также оказывает умеренное дозозависимое этанолоподобное действие у больных алкоголизмом.
5. Мемантин является эффективным средством терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией.
Реализация результатов исследования. Применение мемантина для коррекции аддиктивного поведения внедрено в лечебную практику Ленинградского областного наркологического диспансера и амбулаторной наркологической сети Ленинградской области. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 в международных реферируемых журналах.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы работы доложены на российских и международных конгрессах и конференциях: «Фармакология и современная медицина», Пленум Правления Российского научного общества фармакологов, Санкт-Петербург, 1999; «Актуальные проблемы современной медицины», Минск, 1999; «Человек и его здоровье», III Российская медико-биологическая конференция молодых ученых, Санкт-Петербург, 2000; V Европейский конгресс по нейропсихофармакологии, 15-17 апреля 2000 г., Санкт-Петербург; Научно-практический семинар «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах Северной Европы», Санкт-Петербург, 19-20 мая 2003 г; «Фармакотерапия аддиктивных состояний: базовые и клинические исследования», III Российско-Американский семинар, 28 сентября - 1 октября 2003 г., Санкт-Петербург; Семинар Европейского конгресса по нейропсихофармакологии для молодых ученых, март 2005 г., Ница; Ежегодная конференция научного общества по изучению алкоголизма, июнь 2005, Сайта Барбара.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах
![Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/191878.png "Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Ведерникова Ольга Олеговна")
![Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4416/196590.png "Клинико-экономическое исследование фармакотерапии метаболического синдрома [Электронный ресурс] Жилина Анна Николаевна")
