Введение к работе
Актуальность проблемы. Распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди населения России достигает 40%, а по смертности от ее осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ишемическая болезнь сердца, сердечная и почечная недостаточность, наша страна занимает одну из лидирующих позиций в Европе [Кобалава Ж.Д. с соавт., 2009; Осипова И.В. с соавт., 2010].
На сегодняшний день развитие АГ рассматривается как сложнейший комплекс ряда генетических, нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, роль и взаимоотношение которых трансформируются во времени. Однако вне зависимости от патогенетического варианта заболевания, непременным условием его стабилизации и прогрессирования выступает эндотелиальная дисфункция (ЭД) [Головченко Ю. И. с соавт., 2009; Vanhoutte P. M., 2009; Соболева Г.Н. с соавт., 2010].
По современным представлениям, ЭД представляет собой состояние, в основе которого лежит дизрегуляция эндотелий-опосредованных процессов с последующим смещением динамического равновесия в сторону преобладания вазоконстрикции, формирования протромбогенного и провоспалительного статусов, окислительного стресса и ремоделирования сосудистой стенки [Воробьева Е. Н. с соавт., 2010; Загидуллин Н. Ш. с соавт., 2010; Маколкин, В.И., 2010].
В последние годы доказана значительная роль воспалительного процесса в формировании ЭД. Повреждения эндотелия под действием механических и гуморальных факторов инициируют активацию клеточного звена иммуннитета, калликреин-кининовой системы и комплемента, с последующим увеличением продукции воспалительных медиаторов, свободных радикалов и белков острой фазы. Образующиеся субстанции вновь оказывают повреждающее воздействие на эндотелий и усугубляют проявления его дисфункции [Яковлев В.М. с соавт., 2008; Игитова М.Б. с соавт., 2009; Шаврин А.П. с соавт., 2010; Хидирова Л.Д. с соавт., 2010].
Несмотря на возникающие нарушения структурной и функциональной целостности сосудистой выстилки существует вероятность обратимости ее дисфункции и восстановления физиологических реакций эндотелия. При этом показано, что применение комбинированной гипотензивной терапии, несмотря на достижение целевых значений артериального давления, не оказывает должного влияния на поврежденный эндотелий. Вместе с тем, доказанная ключевая роль ЭД в формировании «порочного круга» основных сердечно-сосудистых заболеваний, требует определенного рода корригирующих воздействий и, в частности, достижения противовоспалительного эффекта в отношении эндотелия, как наиболее рано повреждаемого органа-мишени [Мальчикова С.В. с соавт., 2009; Оганов Р.Г., 2009; Остроумова, О.Д. с соавт., 2010; Щукин, Ю.В. с соавт., 2010]. С этих позиций, включение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в состав гипотензивной терапии вполне обосновано. Исключение повреждающих воздействий провоспалительных стимулов из патогенеза ЭД может способствовать восстановлению адекватной регуляции эндотелийзависимых процессов, проявляющееся нормализацией скорости гемостатических реакций, уменьшением выраженности окислительного стресса и восстановлением адекватной регуляции сосудистого тонуса.
На сегодняшний день ингибиторы циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и, в частности, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) широко применяются в кардиологической практике для купирования гиперагрегационного синдрома. [Бокарев И. Н. с соавт., 2009; Аверков О.В., 2010; Ермакова О.В. с соавт., 2010; Панченко Е.П., 2010]. Наличие проагрегантного статуса, как одного из патогенетических составляющих ЭД, определяет целесообразность включения АСК в состав комбинированной гипотензивной терапии. Однако на сегодняшний момент остается малоизученным влияние подобной терапии на другие звенья ЭД.
Возможность развития побочных эффектов на фоне приема АСК, связанных с угнетением физиологической роли ЦОГ-1, наличие резистентности при проведении дезагрегантной терапии, обусловленной преобладанием ЦОГ-2 зависимой продукции тромбоксана, а также ключевая роль ЦОГ-2 в реализации воспалительной реакции, послужили поводом изучения влияния селективных ингибиторов индуцибельной ЦОГ на состояние ЭД при АГ [Ушкалова Е.А., 2005; Сычев Д.А. с соавт., 2007; Шилов А.М. с соавт., 2010]. Важно отметить, что 70% процентов пациентов с АГ принадлежат к возрастной категории, в которой селективные НПВС широко применяются для купирования болевого синдрома на фоне различного рода дегенеративно-воспалительной патологии. Вместе с тем, на сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательства безопасности коксибов в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений, что определяет актуальность изучения и сравнения корригирующих эффектов НПВС в отношении дисфункции эндотелия на фоне гипотензивной терапии [Насонов Е.Л., 2005; Каратаев А.Е. с соавт., 2009; Стуров Н.В., 2009].
Цель исследования. Изучение эффектов и механизмов действия нестероидных противовоспалительных средств различной селективности в коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией.
Задачи исследования:
-
Оценить наличие маркеров и выраженность эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией на фоне эффективной гипотензивной терапии.
-
Изучить влияние ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в составе комплексной гипотензивной терапии на степень выраженности воспалительного процесса у пациентов с артериальной гипертензией.
-
Охарактеризовать эффекты воздействие двухнедельного курса терапии нестероидными противовоспалительными средствами различной селективности на состояние антиоксидантного статуса пациентов с АГ.
-
Исследовать динамику показателей состояния тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза на фоне сравниваемых вариантов терапии.
-
Оценить воздействие гипотензивной терапии, дополненной ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на степень выраженности эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией.
Научная новизна. В работе впервые изучены особенности патогенеза ЭД при АГ в условиях достижения целевых значений уровня артериального давления. Показано, что регистрируемые ультразвуковые (снижение ЭЗВД) и лабораторные (уменьшение концентрации конечных метаболитов оксида азота, повышение продукции эндотелина-1) маркеры эндотелиальной дисфункции на фоне хронического воспалительного процесса (увеличение концентраций СРБ, молекул адгезии), истощения ресурсов антиокислительного потенциала (снижение активности общего антиоксидантного статуса, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы) и активации системы гемостаза (увеличение агрегационной активности тромбоцитов, уровней растворимых фибринмономерных комплексов, фибриногена) свидетельствуют о недостаточном протекторном, в отношении эндотелия, эффекте гипотензивных вариантов терапии.
Выявлены позитивные эффекты комплексной гипотензивной терапии с использованием НПВС различной селективности, которые демонстрируют ведущее значение хронического воспалительного процесса в поддержании эндотелиальной дисфункции. Использование ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 вызывает уменьшение степени выраженности ЭД, регистрируемой при помощи лабораторно-инструментальных методов (ЭЗВД, оксид азота, эндотелин-1), что обеспечивается: уменьшением концентрации маркеров воспалительной реакции (СРБ, адгезивные иммуноглобулины, цитокины); повышением общего антиоксидантного статуса и его ключевых ферментов (супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы); снижением тромбогенного потенциала вызванного подавлением активации тромбоцитарного (для ЦОГ-1) и коагуляционного звеньев.
Практическая значимость. Наблюдаемая в ходе исследования позитивная динамика концентраций маркеров, отражающих активность основных патогенетических составляющих эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией, свидетельствует о целесообразности включения нестероидных противовоспалительных средств в состав комплексной гипотензивной терапии.
Для оценки эффективности корригирующего влияния ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на тромбогенный статус показана необходимость изучения функционального состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза путем регистрации значений индуцированной агрегационной активности тромбоцитов.
Положения, выносимые на защиту
-
В основе формирования и поддержания эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией при адекватной гипотензивной терапии лежит истощение антиоксидантного статуса и активация тромбогенного потенциала на фоне сохраняющейся активности воспалительного процесса.
-
Дополнение комплексной гипотензивной терапии артериальной гипертензии нестероидными противовоспалительными средствами (ацетилсалициловая кислота, целекоксиб), вне зависимости от тропности к изоферментам циклооксигеназы, обеспечивает снижение интенсивности воспалительного процесса, тромбогенной активности, восстановление антиокислительного потенциала и адекватную продукцию вазоактивных субстанций, что в конечном итоге приводит к уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции.
Апробация работы
Основные положения диссертации представлены на: XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008), VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе - 6 статей в журналах, рекомендованном перечнем ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 10 рисунков. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждения результатов), выводов, списка литературы, включающего 214 источников, из них 36 зарубежных.
