Введение к работе
Актуальность проблемы.
Современная химиотерапия (XT) острых лейкозов (ОЛ) представляет собой многокомпонентное импульсное, либо пролонгированное во времени цитостатическое воздействие на лейкемический клон, в результате которого у 30-40% больных удается добиться длительного безрецидивного течения заболевания. Так, у взрослых больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) это позволяет повысить 5-летнюю безрецидивную выживаемость до 40-45%, при остром промиелоцитарном лейкозе - до 85-95% [Савченко В.Г. и соавт., 2008]. Между тем, ранняя летальность составляет от 6 до 20 % [Burnett А.К., 2010]. Интенсификация лечения с увеличением его дозы повышает эффективность противоопухолевого лечения, но неизбежно ведет к увеличению токсического воздействия на органы и ткани, преимущественно почки и легкие. Поэтому возникает необходимость поиска баланса между токсичностью и эффективностью, поскольку эскалация дозы с целью достижения ремиссии сопряжена с более высоким риском ранней летальности. Почки участвуют в элиминации продуктов цитолиза, метаболизма лекарственных препаратов, поэтому от их функциональных возможностей зависят тяжесть осложнений и, возможно, прогноз заболевания в целом [Шулутко Б.И., 2002]. Несоответствие выраженности цитолиза и естественного клиренса продуктов деградации клеток и лекарственных метаболитов способствует нарушению функции почек.
Интенсивность используемых программ, сопутствующая терапия после
цитостатического лечения с применением противомикробных средств,
геморрагические и анемические осложнения подразумевают возникновение сочетанной токсичности и мультиорганного повреждения. Несомненно, что эффективность лечения зависит от адекватности химиотерапевтического воздействия, проведение которого зачастую лимитируется полиорганными осложнениями. Очевидно, что почки, как ключевой орган клиренса продуктов клеточного распада и медикаментов, подвергаются в этих условиях значительному воздействию, ведущему к их дисфункции.
При повреждении почек возникает необходимость удлинения интервала между курсами XT, изменения набора используемых препаратов, что, как следствие, приводит к снижению общей эффективности лечения. В связи с этим профилактика почечной недостаточности является принципиальной. К ней следует отнести как своевременную, до начала XT, диагностику признаков
повреждения почек, мониторирование функции почек в процессе лечения, а также применение методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) у больных.
В литературе недостаточно освещена частота развития, факторы риска и
особенности клинического течения ренальных осложнений у больных ОЛ на
фоне современной XT. Крайне скудны сведения об ассоциации
функциональной недостаточности с морфологической картиной повреждения почек.
В связи с этим представляется важным проанализировать в динамике основные параметры гомеостаза и функции почек с оценкой степени выраженности и частоты развития нефропатий, а также выявить условия для формирования и развития почечной недостаточности, как одного из опасных осложнений химиотерапии. Отдельный интерес представляет изучение морфологических особенностей ткани почек у больных ОЛ посмертно, и, особенно, прижизненно, что, несомненно, будет способствовать более целостному представлению о функциональном состоянии почек у больных ОЛ. Комплекс перечисленных проблем и определил выбор темы данной научной работы.
Цель исследования:
Оценить функциональное состояние и морфологическую картину почек у больных острыми лейкозами на этапах химиотерапии.
Задачи исследования:
Выяснить характер дисфункции почек у больных острыми лейкозами на разных этапах заболевания.
Оценить особенности поражения почек у больных острыми лейкозами, протекающими с гиперлейкоцитозом, в течение индукционного курса химиотерапии.
Определить показания и разработать алгоритм подготовки к чрескожной пункционной биопсии почек у больных острыми лейкозами.
Дать морфологическую оценку поражения почек с помощью светооптической и электронной микроскопии, иммуногистохимического
исследования с моноклональными антителами к вирусам HSV1-2 типа, CMV, EBV, HBsAg, HCV.
5. Выявить особенности поражения почек при сопоставлении клинических и функциональных показателей с морфологией почечной ткани у больных ОЛ на этапах лечения.
Научная новизна:
В работе проведен многофакторный анализ функционального состояния почек у больных О Л на разных этапах XT, начиная с момента диагностики заболевания и до завершения цитостатического лечения; представлены в динамике основные параметры гомеостаза и оценки функции почек; выявлены условия формирования и прогрессирования почечной недостаточности, как одного из наиболее опасных осложнений XT.
Проанализированы особенности течения и лечения гиперлейкоцитозных форм ОЛ, подтверждена целесообразность инициальной циторедукции в сочетании с корригирующей инфузионной терапией и методами экстракорпорального очищения крови.
Представлено подробное описание морфологической картины почек у больных ОЛ на основании данных прижизненных биопсий. Детально описана гистология почек по результатам постмортальных исследований.
С помощью методов электронной микроскопии и иммуногистохимии доказан факт вирусного поражения почечной ткани.
Научно-практическая значимость работы:
В процессе мониторинга функции почек выявлены признаки повреждения почек на всех этапах XT. Представлена их подробная морфо-функциональная характеристика.
Определены показания к прижизненной биопсии почек и разработана тактика предоперационной подготовки у данной категории пациентов.
По результатам комплексного исследования выявлены признаки вирусной инвазии различных отделов нефрона.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Течение острых лейкозов исходно и далее в процессе лечения в подавляющем большинстве случаев сопровождается нарушениями функции почек, тяжесть которых зависит от формы заболевания, программы
проводимой XT, и варьирует от повышения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), тубулопатии, вплоть до олигурической острой почечной недостаточности (ОПН), требующей ЗПТ.
Тяжелая дисфункция почек выявлялась при гиперлейкоцитозных и резистентных к химиотерапии формах острого лейкоза, в связи с чем в лечении целесообразно использовать экстракорпоральные методы -плазмо-, цитаферез, гемофильтрацию, гемодиафильтрацию.
Морфологическим субстратом тубулоинтерстициальных повреждений являются лейкемическая инфильтрация, дистрофия и некроз эпителия канальцев, бактериальная и грибковая колонизация, реже -геморрагические инфаркты и ретенционные кисты.
У больных острыми лейкозами в процессе XT необходим мониторинг функции почек.
5. Эксквизитной находкой можно считать массивную вирусную инвазию,
доказанную электронной микроскопией и иммуногистохимическим
исследованием прижизненных биоптатов.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Апробация диссертации:
Основные положения работы доложены на Всероссийском декаднике по гематологии (Москва, 2005г.), и на Joint ЕВМТ Pediatric Working Party - Raisa Gorbacheva Third Memorial Meeting on Hematopoietic Stem Cell Transplantation (Санкт-Петербург, 2009г.).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 157 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической главы, главы собственных результатов, заключения, выводов, указателя литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 48 рисунками и микрофотографиями. Список литературы включает 192 источников: отечественные - 29, зарубежные - 163.
Диссертация выполнена в отделении высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России (руководитель член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. В.Г.Савченко), в патологоанатомическом отделении ФГБУ
ГНЦ Минздравсоцразвития России (руководитель член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. Г.А.Франк).
