Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Литературный обзор 8
Введение 8
ТКПГ при первом химиочувствительном рецидиве ЛХ 11
ТКПГ при множественных рецидивах и отсроченное выполнение ткпг 12
ТКПГ при первично-резистентном течении заболевания 15
ТКПГ при резистентности к ранее проводившейся терапии II линии 18
Факторы прогноза эффективности ТКПГ и риск-адаптированная терапия 20
Режимы индукционной терапии 28
Режимы кондиционирования 35
Тандемная ТКПГ 40
Резистентность к ТКПГ и прогрессирование после ТКПГ 42
Роль аллогенной ТКПГ 43
Новые препараты для лечения ЛХ с неблагоприятным прогнозом 44
Глава II. Материалы и методы 46
Критерии отбора и процедура сбора данных 46
Определения 47
Лечение перед проведением индукционной терапии и ТКПГ 47
Индукционная терапия и режим кондиционирования. 48
Оценка непосредственной эффективности индукционной терапии и ТКПГ. 48
Оценка отдаленных результатов лечения. 49
Проведение терапии 49
Индукционная терапия 49
Получение и хранение клеток предшественников гемопоэза 52
Высокодозная химиотерапия и ТКПГ 53
Сопроводительная терапия 54
Характеристики больных, включенных в исследование. 54
Статистика 56
Глава III. Результаты 58
Общая популяция больных, включенных в исследование 58
Непосредственная эффективность индукционной химиотерапии 58
Резюме 71
Эффективность мобилизации и сбора КПГ из периферической крови 72
Факторы, влияющие на возможность получения 2х106/кг CD34+ клеток 81
Факторы, влияющие на возможность получения 5х106/кг CD34+ клеток 90
Резюме 98
Высокодозная химиотерапия и ТКПГ 99
Непосредственная эффективность ТКПГ 99
Резюме 117
Восстановление кроветворения после ТКПГ 119
Факторы, связанные с видом трансплантата и качеством гемопоэтического материала 119
Восстановление гемопоэза у больных, получивших трансплантацию КПГ из периферической крови 124
Зависимость от количества трансплантированных CD34+ клеток 127
Влияние других факторов (кроме количества CD34+ клеток) на восстановление гемопоэза после трансплантации КПГ из периферической крови 131
Резюме 140
Непосредственная переносимость ТКПГ и ранняя летальность 141
Резюме 152
Отдаленные результаты ТКПГ 153
Общая выживаемость 153
Выживаемость свободная от неудач лечения (FFTF) 181
Резюме 203
Отдаленные результаты лечения больных с рецидивами ЛХ 206
Общая выживаемость больных с рецидивами ЛХ 214
Выживаемость свободная от неудач лечения больных рецидивами ЛХ 227
Резюме 238
Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ 239
Общая выживаемость 244
Выживаемость ,свободная от неудач лечения 260
Резюме 268
Последующая терапия и выживаемость больных с рецидивом после ТКПГ или резистентностью к ней 268
Возможность повторной интенсификации лечения. 271
Аллогенная ТКПГ 271
Резюме 272
Глава IV. Обсуждение 273
Выводы и практические рекомендации
- ТКПГ при множественных рецидивах и отсроченное выполнение ткпг
- Лечение перед проведением индукционной терапии и ТКПГ
- Факторы, влияющие на возможность получения 2х106/кг CD34+ клеток
- Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ
ТКПГ при множественных рецидивах и отсроченное выполнение ткпг
Учитывая многочисленные данные о наличии выраженной связи между дозой цитостатиков и эффективностью противоопухолевой терапии, в качестве одного из методов лечения больных с рецидивами и резистентным течением ЛХ была предложена высокодозная химиотерапия (ВХТ) с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). Данный метод позволяет относительно безопасно вводить дозы цитостатиков в 5-10 раз превышающие стандартные, что обеспечивается восстановлением поврежденного гемопоэза трансплантированными клетками предшественниками гемопоэза (КПГ), полученными у больного до проведения ВХТ.
По данным ранних исследований, выполнение ТКПГ позволяло добиться длительной безрецидивной выживаемости у 30-70% больных с рецидивами и резистентным течением ЛХ, хотя и сопровождалось достаточно высокой токсической смертностью, достигавшей 10 – 20%.[ , , ].
В последующем эффективность ТКПГ для лечения ЛХ нашла свое подтверждение в двух рандомизированных исследованиях, проведенных BNLI (British National Lymphoma Investigation) и GHSG (German Hodgkin Study Group) совместно с EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Одновременно эти исследования показали и приемлемую переносимость ТКПГ, как минимум, сопоставимую с таковой при проведении интенсивных режимов II линии. В исследовании BNLI 40 пациентов с первично-резистентным течением или рецидивами ЛХ были рандомизированы на получение ТКПГ с режимом кондиционирования ВЕАМ (кармустин, мелфалан, цитарабин, этопозид) или интенсивной химиотерапии II линии по схеме mini-ВЕАМ (те же цитостатики, но в меньших дозах). Бессобытийная 3-х летняя выживаемость больных, получивших ТКПГ, составила 53%, а в группе, получавшей терапию II линии, - 10% (р=0,025). Различий в общей выживаемости между группами не было (р=0,318) [ ]. В более позднее исследование GHSG/EBMT был включен 161 пациент с рецидивами ЛХ. Дизайн исследования предусматривал изначальную рандомизацию на получение 4 курсов стандартной химиотерапии dexa-BEAM (n=73) или 2 курсов аналогичной химиотерапии с последующей ВХТ по схеме ВЕАМ и ТКПГ (n=88). Однако предусматривалась промежуточная оценка эффекта после проведения первых двух циклов dexa-BEAM и дальнейшее лечение в рамках протокола (два дополнительных цикла dexa-BEAM или ТКПГ) получали лишь больные, достигшие полной или частичной ремиссии. Таким образом, второй этап лечения в рамках исследования получили 117 больных (56 продолжили терапию II линии, 61 получили ТКПГ). При медиане наблюдения 39 месяцев 3-летняя выживаемость свободная от неудач лечения (freedom from treatment failure – FFTF), являвшаяся первичной целью исследования, составила 55% в группе, получившей ТКПГ, против 34% в группе, получившей 2 дополнительных курса dexa-BEAM (р=0,019). Частота развития фатальной токсичности оказалась сопоставима между группами. Трехлетняя общая выживаемость в группе ТКПГ составила 71% против 65% в контрольной группе, однако различия не достигли статистической значимости (р=0,331) [ ]. Различия в FFTF сохранились и при большем периоде наблюдения за больными: 7-летняя FFTF составила 49% в группе ТКПГ против 32% в контрольной группе (р=0,02). Однако и на этом сроке наблюдения различия в общей выживаемости (overall survival – OS) между группами отсутствовали: OS составила 56% в контрольной группе и 57% в группе
Использование ТКПГ у больных с химиочувствительными рецидивами ЛХ подтверждено наибольшей доказательной базой, т.к. оба рандомизированных исследования, показавших преимущество ТКПГ в отношении FFTF, включали в основном подобных пациентов. При этом в обоих исследованиях не было показано увеличения общей выживаемости, что оставляет ряд нерешенных до настоящего времени вопросов. С одной стороны, общая выживаемость не являлась основной целью исследований, и они просто могли не иметь достаточной статистической силы для выявления различий. С другой – больные, входившие в контрольную группу, в случае рецидива заболевания могли получить ТКПГ в дальнейшем. В пользу последнего предположения говорят практически одинаковые в числовом выражении показатели OS в исследовании GHSG/EBMT. Однако, принимая во внимание значительные различия в FFTF при сопоставимой токсичности, ТКПГ стала рассматриваться в качестве стандартной терапии первого химиочувствительного рецидива ЛХ. При подгрупповом анализе исследования GHSG/EBMT было показано, что наиболее оправданным применение ТКПГ является у больных ранним рецидивом ЛХ, т.к. терапия II линии (даже такими интенсивными режимами как dexa-BEАM, использовавшимися в исследовании) практически не приводит к излечению: среди больных с ранним рецидивом, получивших только терапию II линии, 3-летняя FFTF составила лишь 12%, в то время как в группе, получившей ТКПГ, - 41% (р=0,008). Подтвердил значительное улучшение FFTF у больных ранним рецидивом и анализ, проведенный при увеличении медианы наблюдения: 7-летняя FFTF больных с ранним рецидивом, получивших ТКПГ, составила 42%, в контрольной группе – 12% (p 0,01)[ ]. Высокая эффективность ТКПГ у больных ранним чувствительным рецидивом ЛХ подтверждается и рядом больших нерандомизированных исследований [ , , ]. В отношении использования ТКПГ у пациентов с поздними рецидивами существует более сдержанная позиция, что обусловлено относительно благоприятным прогнозом этих больных вне зависимости от варианта лечения[ ]. Проведение стандартной терапии II линии позволяет добиться 40-55% долговременной общей выживаемости в данной группе больных, однако зачастую излечения пациентов с поздними рецидивами не происходит и длительная общая выживаемость достигается за счет последовательного применения различных режимов II линии при развитии очередного рецидива[ ]. При подгрупповом анализе исследования GHSG/EBMT было показано, что среди больных поздними рецидивами, получивших только терапию II линии, 3- и 7-летняя FFTF не отличались и составили 44%. Таким образом, 44% больных поздними рецидивами были излечены проведением терапии II линии. Однако и у больных поздними рецидивами результаты в группе ТКПГ были значимо лучше по сравнению с терапией II линии – 3-летняя FFTF составила 75%, 7-летняя – 63% (р=0,025 для 3-летних результатов, p=0,07 для 7-летних). Это позволяет многим экспертам и международным рекомендациям рассматривать ТКПГ как терапию выбора и при первом позднем химиочувствительном рецидиве.
Лечение перед проведением индукционной терапии и ТКПГ
Согласно большинству рекомендаций, получение 2х106/кг CD34+ является минимальным порогом, позволяющим надеяться на быстрое и стабильное восстановление гемопоэза после ТКПГ. Из больных, включенных в исследование, 2х106/кг CD34+ клеток было получено у 86,6% пациентов. Значимо меньше больных со сбором 2х106/кг CD34+ клеток было среди пациентов, получивших большее количество курсов предшествующей химиотерапии, при проведении сбора в фазе стабильного кроветворения (без предшествующей индукционной терапии). Чаще получали ТКПГ больные с неудовлетворительным сбором в случае, если они находились в состоянии полной ремиссии или стабилизации перед ТКПГ, что указывает на неоднозначность критериев отбора на лечение (в этих группах решение о проведении ТКПГ часто принималось, несмотря на риск отсроченного восстановления гемопоэза). Однако в последние годы практика выполнения ТКПГ больным, у которых не удалось получить 2х106/кг CD34+, практически прекратилась. Более подробные данные представлены в таблице 19.
Влияние предлеченности больных (объем химиотерапевтического лечения, полученного больным на этапе предшествовавшем сбору КПГ) на результативность сбора оказалось ожидаемым. Пациенты, получившие большой объем предшествующей терапии перед попыткой сбора КПГ, имели значимо худшие результаты сбора вне зависимости от того, на каком этапе были получены эти циклы химиотерапии: перед индукционной терапией или совместно с ней (р=0,043 и 0,03 соответственно). Однако ощутимо худшими оказались результаты сбора только у больных, получивших очень большой объем предшествующего лечения: 20 и более циклов стандартной терапии перед ТКПГ. Количество курсов, получаемых пациентом в качестве первой линии лечения, обычно не превышает 8, то есть большую часть предшествующей ТКПГ терапии эти пациенты получили уже в качестве лечения рецидива (рецидивов) или первичной резистентности. Таким образом, планируя проведение ТКПГ, необходимо учитывать негативное влияние предлеченности на результативность сбора КПГ, однако негативное влияние на этот показатель наблюдается лишь у пациентов, получавших очень большой объем предшествующей терапии. С учетом того, что негативным влиянием обладало именно количество курсов, а не количество линий лечения, предпочтительным является своевременная смена режима терапии II линии (в случае отсутствия ремиссии), а не увеличение количества курсов терапии в надежде добиться противоопухолевого эффекта. При достижении же ремиссии больные с рецидивами или первично-резистентным течением заболевания должны направляться на выполнение ТКПГ как можно раньше во избежание снижения результативности сбора за счет проведения дополнительных курсов индукционной терапии. Наименьший шанс на получение 2x106/кг CD34+ клеток имели пациенты, сбор КПГ у которых осуществлялся в фазе стабильного кроветворения (без предварительной индукционной терапии). Достаточное количество гемопоэтического материала у них удалось получить лишь в 64, 7% случаев, в то время как в других группах этот показатель составил от 81 до 90,4% (различия между группой, получавшей сбор в период стабильного кроветворения и остальными пациентами статистически значимы р=0,003, между остальными группами – незначимы, р 0,1). Кроме того, возможным фактором, повлиявшим на более низкую результативность сбора в данной группе, могло быть то, что подобному варианту сбора КПГ подвергались в основном пациенты, получившие перед принятием решения о проведении ТКПГ большой объем химиотерапевтического лечения. Более того, большинству этих больных непосредственно перед сбором ТКПГ применялась стандартная химиотерапия II линии и/или I линии, проводившаяся с целью контроля заболевания вне трансплантационных центров. Шанс получения 2х106/кг также значимо различался в зависимости от статуса заболевания перед принятием решения о ТКПГ (р=0,01), см. рис. 9.
Влияние статуса болезни перед ТКПГ на возможность получения 2x106/кг CD34+ клеток
Однако с учетом того, что зависимость не была линейной – чем больше эффект, тем больше сбор (или наоборот)-, очевидным является то, что в различных клинических ситуациях решение о достаточности количества КПГ из периферической крови для оправдания возможности проведения ТКПГ было различным: больные с полной ремиссией и стабилизацией заболевания получали ТКПГ, несмотря на малое количество полученных CD34+ клеток. Это предположение подтвердилось и при дополнительном анализе в зависимости от факта достижения ремиссии: больные, достигшие как минимум ЧР, имели статистически значимо больший шанс на получение 2х106/кг, чем пациенты со стабилизацией или прогрессированием заболевания 89,6% против 77% соответственно (р=0,012). Таким образом, врачи чаще идут на проведения ТКПГ, несмотря на риск отсроченного восстановления кроветворения, в случае если пациент находится в состоянии ремиссии (имеет высокий шанс на излечение в результате ТКПГ). В то же время подобная практика (осуществление ТКПГ при получении 2x106/кг CD34+ клеток) становится все менее распространенной. Если в 1996-2000 г.г. таких ТКПГ было 24,4%, то в последние годы лишь 3,2% больных получили ТКПГ, несмотря на неудовлетворительные результаты афереза. С одной стороны, это обусловлено совершенствованием методик сбора КПГ из периферической крови (отказ от сбора в фазе стабильного кроветворения, использование мониторинга уровня CD34+ кеток в крови, аферезов большого объема и т.д.), с другой – изменением критериев отбора больных на ТКПГ (табл. 20).
Факторы, влияющие на возможность получения 2х106/кг CD34+ клеток
Ожидаемо, что, как и при других нозологиях, осуществление трансплантации КПГ из периферической крови при ЛХ приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, а также значимому уменьшению доли пациентов, не восстановивших безопасный уровень нейтрофилов и тромбоцитов к 21 дню после ТКПГ. При использовании комбинированного трансплантата (КПГ из периферической крови и костного мозга) отмечалось несколько замедленное восстановление кроветворения по сравнению с использованием только КПГ из периферической крови, однако это было связано контингентом больных, которым использовался данный тип трансплантата (ранние годы использования КПГ из периферической крови, больные с малым сбором КПГ из периферической крови). Ключевым фактором, определяющим скорость восстановления гемопоэза после трансплантации КПГ из периферической крови (с или без добавления костного мозга), а также вероятность отсроченного (более 21 дня) восстановления, является количество трансплантированных CD34+ клеток. При этом пороговым значением, определяющим более быстрое восстановление кроветворения, является трансплантация 5х106 и более CD34+клеток/кг; трансплантация 2 – 4,9 х106 CD34+клеток/кг по скорости восстановления кроветворения не отличается от трансплантации меньшего количества гемопоэтического материала. Аналогичным образом количество трансплантированного гемопоэтического материала влияло на вероятность длительного восстановления кроветворения, однако в данном случае весомое снижение шанса на длительное восстановление гемопоэза наблюдалось при трансплантации 2 х106 и более CD34+клеток/кг, а при трансплантации 10 х106 и более CD34+клеток/кг подобный шанс составлял лишь около 1%. Таким образом, трансплантация КПГ из периферической крови, а также трансплантация большого количества CD34+клеток приводит к существенному сокращению цитопении (и, соответственно, затрат на лечение больных и длительности госпитализации) и к снижению шанса на длительную глубокую цитопению, представляющую угрозу для жизни больных. Из факторов, не относящихся к виду и количеству трансплантированного гемопоэтического материала, на среднюю скорость восстановления гемопоэза оказали влияние следующие: биологические особенности опухоли (исходная стадия заболевания и исходные симптомы интоксикации), предшествующее лечение (количество линий химиотерапии, полученных до принятия решения о ТКПГ), распространенность болезни (стадия) на момент принятия решения о ТКПГ, режим индукционной терапии и количество курсов индукционной терапии и год проведения лечения. Однако при многофакторном регрессионном анализе на свое значение оказали лишь биологические особенности опухоли (наличие В-симптомов в дебюте заболевания серьезно ассоциировалось с отсроченным восстановлением кроветворения) и год осуществления ТКПГ (больные, получившие ТКПГ в ранние годы использования КПГ из периферической крови, имели более длительное восстановление кроветвоериния). На вероятность отсроченного восстановления нейтрофилов после трансплантации КПГ из периферической крови, кроме количества трансплантированных CD34+ клеток, значимое влияние оказала лишь предлеченность больных: количество циклов химиотерапии, полученных больным до принятия решения о ТКПГ,что сильно увеличивало шанс на отсроченное восстановление уровня нейтрофилов, проведение 20 и более курсов химиотерапии в анамнезе.
Непосредственная переносимость ТКПГ и ранняя летальность
В течение первых 100 дней от момента выполнения ТКПГ погибли 14 пациентов (3,8%), в срок от 100 дней до года после ТКПГ - 17 (4,6%) больных. Таким образом, в течение года после ТКПГ суммарно погибло 31 (8,4%) больных, включенных в анализ. Основной причиной 100-дневной летальности являлась токсичность лечения, обусловившая смерть 10 из 14 больных, погибших в этот срок. Смерть 9 из 10 пациентов, погибших от токсичности в течение 100 дней после ТКПГ, была обусловлена инфекционно-геморрагическими осложнениями. Одна пациентка погибла от анафилактического шока. Смерть остальных 4 пациентов, погибших в течение 100 дней после ТКПГ, наступила от быстрого прогрессирования ЛХ. В более поздние сроки (от 100 до 365 дней после ТКПГ) превалирующей причиной смерти пациентов являлось прогрессирование заболевания, от которого погибли 12 из 17 больных. От осложнений проведенного лечения в этот период умерло лишь 5 пациентов. У 4-х из них причиной смерти явились инфекционные осложнения, одна пациентка погибла от лучевого пульмонита.
Таким образом, смерть от токсичности проводимого лечения в течение первого года от момента выполнения ТКПГ была отмечена у 15 (4 %) больных, из них в течение первых 100 дней после ТКПГ у 10 (2,7%). Непосредственной причиной смерти 13 из 15 больных, погибших в течение первого года после ТКПГ от токсичности проведенного лечения, являлись инфекционно-геморрагические осложнения. Однако вероятность погибнуть в раннем пострансплантационном периоде (как от токсичности проводимого лечения, так и от других причин) сильно различалась в зависимости от времени выполнения ТКПГ (года трансплантации). Различия статистически веские – р 0,001 (таб. 34 и рис. 30).
Отдаленные результаты лечения больных с первично-резистентным течением ЛХ
Легенда: Пунктирная линия – первично-резистентное течение и резистентный рецидив, сплошная линия – остальные больные. Синяя линия – достигли полной или частичной ремиссии на фоне индукционной терапии, красная линия – стабилизация или прогрессирование заболевания на фоне индукционной терапии.
Непосредственная эффективность ТКПГ имела значимое (р 0,001) влияние на общую выживаемость. Практически все пациенты, имевшие стабилизацию или прогрессирование заболевания после окончания ТКПГ, погибли в течение первых 1-2 лет после ее окончания. Прогноз же пациентов, достигших полной или выраженной частичной ремиссии практически не различался: 5-летняя выживаемость для них составила 83+2,9% (больные, достигшие выраженной частичной ремиссии) и 79,2+2,1% (больные, достигшие полной ремиссии); 10-летний показатель составил 66+3% для обеих групп. Необходимо отметить, что и среди больных, достигших частичной ремиссии, была определенная когорта пациентов с длительной выживаемостью. 5-летняя выживаемость составила 55+2,9%, 10 летняя – 37,5+3,1%. С одной стороны, это характеризует возможности последующего лечения больных с опухолью, сохранившей чувствительность к химиотерапи: многие пациенты получали паллиативное лечение после прогрессирования. С другой – несовершенство системы оценки ремиссии, т.к. очевидным является, что часть больных, имевших 5- и 10- летнюю выживаемость, несмотря на формальное достижение лишь частичной ремиссии ,по результатам оценки лечащих врачей, на самом деле не имели жизнеспособных опухолевых клеток в остаточных очагах, т.е. достигли полной ремиссии. Об этом же свидетельствует и наличие плато выживаемости после 7 лет наблюдения. Таким образом, можно предположить, что примерно у 40% больных, эффект ТКПГ у которых изначально был расценен как частичная ремиссия, на самом деле имелась полная ремиссия заболевания (рис. 64).
При многофакторном регрессионном анализе свою значимость сохранили следующие факторы, из показавших влияние при однофакторном анализе: гистологический тип (р=0,006), количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,004), статус болезни перед ТКПГ (р 0,001). Более подробно результаты многофакторного анализа представлены в таблице 42. Таблица 40
На момент анализа отрицательное событие для данного вида выживаемости произошло у 210 из 372 больных (56,5%). Прогнозируемая 5-летняя FFTF больных, включенных в исследование, составила 53+2,8%, 10-летняя – 50,7+2,9%. При исключении из анализа пациентов, получивших ТКПГ в качестве консолидации первой полной ремиссии, 5-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 52,6+2,8%, 10-летняя – 50,3+3,0% (рис. 65). Характеристики больных, подвергнутых анализу выживаемости ,свободной от неудач лечения, не отличались от таковых, описанных в таблице №40 в главе, посвященной общей выживаемости. Рисунок 45
Факторами, оказавшими влияние на выживаемость, свободную от неудач лечения, оказались гистологический тип опухоли (р=0,018), исходная стадия заболевания (р=0,005), количество линий химиотерапии, полученных перед ТКПГ (р=0,048), максимальная длительность предшествующей ремиссии (р=0,018), вариант течения болезни (р=0,009), стадия (р 0.001) и наличие симптомов интоксикации (р=0,005) перед принятием решения о ТКПГ, количество курсов индукционной химиотерапии (р=0,001), эффект индукционной химиотерапии и статус болезни перед ТКПГ (р 0,001 для обоих показателей). Более подробно влияние различных факторов на выживаемость ,свободную от неудач лечения (FFTF – freedom from treatment failure), представлены в таблице 43. Таблица 41
Гистологический подтип опухоли оказал существенное влияние на общую выживаемость больных после ТКПГ (р=0,002). Наилучшие результаты лечения были отмечены у больных, имевших нодулярный склероз: 5-летняя FFTF составила 59,1+4%, 10-летняя – 56,0+4,2%. При смешанно-клеточном варианте опухоли 5-летняя выживаемость составила 47,4+5,9%, 10-летняя – 45,3+6%. При лимфоидном истощении 5- и 10-летняя выживаемость совпали, составив 48,5+13,2%. У больных с лимфоидным преобладанием 5- и 10-летняя выживаемость составила 38,1+19,9%( рис. 66). Сопоставляя полученные данные с результатами анализа общей выживаемости, можно сделать вывод о том, что наилучшие результаты в отношении возможности излечения имеют больные нодулярным склерозом. Больные с редкими гистологическими подтипами также имеют высокий шанс на излечение. В случае же смешанно-клеточного варианта течения болезни рецидивы болезни встречаются и при поздних сроках наблюдения, однако за счет относительно благоприятного течения болезни после неудачи лечения эти пациенты имеют длительную общую выживаемость.
