Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12-35
1.1. Молекулярные основы этиологии и патогенеза гипертонической болезни 12-18
1.2. Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики факторов некроза опухолей и их рецепторов 18-27
1.3. Генетические исследования гипертонической болезни 27-35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36-46
2.1. Клиническая характеристика исследованных групп 36-41
2.2. Молекулярно-генетические методы 41-44
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования 45-46
47-131
ГЛАВА 3. Анализ клинического значения генетических вариантов факторов некроза опухолей, их рецепторов при гипертонической болезни 47-51
3.1. Молекулярно-генетические маркеры и формирование гипертонической болезни
3.2. Особенности генетических характеристик больных гипертонической болезнью, имеющих отягощенный семейный анамнез 52-65
3.3. Исследование связей генов-кандидатов с особенностями клинического течения гипертонической болезни 66-79
3.4. Генетические полиморфизмы цитокинов и уровень артериального давления у больных ГБ 79-100
3.5. Ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием, клиническими характеристиками гипертонической болезни и уровнем артериального давления у индивидуумов с метаболическим синдромом 101-128
3.6. Прогнозирование риска развития III стадии гипертонической болезни с использованием генетических данных 128-131
Обсуждение 132-147
Выводы 148-149
Практические рекомендации 150
Список литературы 151-176
- Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики факторов некроза опухолей и их рецепторов
- Молекулярно-генетические методы
- Особенности генетических характеристик больных гипертонической болезнью, имеющих отягощенный семейный анамнез
- Ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием, клиническими характеристиками гипертонической болезни и уровнем артериального давления у индивидуумов с метаболическим синдромом
Медико-биологические и молекулярно-генетические характеристики факторов некроза опухолей и их рецепторов
Молекулярные основы этиопатогенеза ГБ активно изучаются как зарубежными учеными [Yoo С.S. et al., 2007; Tanus-Santos J.E. et al., 2007; Kivinen K., 2007; Norat T. et al., 2008; Connen D. et al., 2008; Martinez-Aguayo A., 2009; Wei Gu et al., 2011; Yan-yan L., 2012], так и отечественными авторами [Полоников А.В., 2006; Тимашева Я.Р., 2008; Минушкина Л.О., 2008; Шестаков А.М., 2010; Матвеева В.А., 2012]. При этом к настоящему времени нет единого представления о патогенетических механизмах, раскрывающих формирование ГБ от молекулярно-генетических основ до необратимых изменений сердечно-сосудистой системы, характеризующихся повышением уровня АД [Mondri A. et al., 2008].
Точная этиология ГБ остается до конца неизвестной. Предрасполагающими факторами к развитию данного заболевания следует считать: стресс, курение, гиподинамию, экологические факторы. Не вызывает сомнения роль в этиологии ГБ алиментарных факторов таких как: чрезмерное потребление поваренной соли, избыточная калорийность пищи, приводящая к ожирению, недостаточное поступление с пищей калия, магния, избыточное потребление кальция, злоупотребление алкоголем. Все это ведет к повышению нормальных цифр артериального давления. Следует отметить, что у индивидуумов с наследственной предрасположенностью к развитию ГБ значение этих факторов наиболее существенно. Генетическая предрасположенность, является неоспоримым этиологическим фактором развития ГБ [Aristizabal D. et al., 2006; Kreutz R., 2009].
Формирование и развитие заболевания обусловлено тесным взаимодействием гемодинамических, нейрогуморальных, метаболических, психологических, генетических факторов организма и факторов внешней среды. Формирование единой концепции ГБ затрудняет многообразие выше перечисленных факторов и индивидуальные особенности функционального состояния регуляторных систем организма. В настоящее время в патогенезе ГБ сложно выделить один механизм развития заболевания, это диктует необходимость дальнейших исследований в данной области.
Большой промежуток времени главенствовала нейрогенная теория патогенеза АГ (Ланг Г.Ф., 1950; Мясников АЛ., I960). Длительное психоэмоциональное перенапряжение приводит к неврозу высших центров, регулирующих сосудистый тонус, и развитию ГБ. Так, как психоэмоциональное перенапряжение проявляется обычно повышением синтеза и выброса катехоламинов, то тесно связанную с этой теорией концепцию увеличения тонуса симпатической нервной системы можно считать главным механизмом развития данного заболевания. Данные о том, что гиперкатехоламинемия наблюдается только у 40% больных ГБ, частично опровергают вышеуказанную теорию.
Согласно мембранной концепции патогенеза ГБ, сформулированной Ю.В. Постновым и С.Н.Орловым, у больных ГБ имеется генетически обусловленный дефект клеточных мембран, который приводит к нарушению трансмембранного транспорта кальция [Постнов Ю.В, 2008]. Следствием этого является повышение содержания кальция в гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, что приводит к гиперконтрактильности этих структур, усилению активности симпато-адреналовой системы, повышению секреции кортизола и инсулина, вследствие чего повышается АД [Кукес В.Г., 2008]. Теория «патологии клеточных мембран», как причина ГБ, хорошо объясняет развитие синдрома инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у больных ГБ. Для ГБ достаточно характерны распространенные метаболические нарушения: снижение толерантности к углеводам, дислипидемия атерогенного характера, гиперурикемия, особенно часто встречающаяся у лиц с висцеральным типом ожирения.
В патогенезе ГБ одна из важнейших ролей отводится ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Эта система относится к основным реrуляторам сосудистоrо тонуса, уровня АД и водно-электролитногo баланса. Через ангиотензин-конвертирующий фермент, который катализирует превращение вазодилататора брадикинина в неактивные пептиды, РААС взаимодействует с калликреин-кининовой системой. РААС можно рассматривать как ферментный каскад, одним из главных компонентов которого является ангиотензин II. Ангиотензин II обладает вазоконстрикторным действием, усиливает сократимость миокарда, активизирует секрецию альдостерона, который в свою очередь подавляет натрийурез, что приводит к задержке жидкости и развитию гиперволемии [Aznaouridis K.A. et al., 2007; Makani H. et al., 2013; Львова О.А. и др., 2010]. При возрастании количества натрия в организме чувствительность сосудов к действию ангиотензина II увеличивается [Шестакова М.В., 2011]. Свои многочисленные эффекты ангиотензин II проявляет при взаимодействии со специфическими рецепторами. Доказано, что все основные прессорные эффекты реализуются через ангиотензиновые рецепторы 1-го типа - это вазоконстрикция, сосудистая пролиферация и развитие воспаления, а процессы вазодилатации, развития апоптоза и подавления пролиферации -через ангиотензиновые рецепторы 2-го типа [Hobara N. et al., 2010; Nishiyama A. et al., 2010; Steckelings U.M. et al., 2010].
Хроническая активация РААС приводит к спазму, увеличению общего периферического сопротивления сосудов, задержке жидкости, повышению объема циркулирующей крови, активизации свободнорадикального окисления, выбросу провоспалительных цитокинов [Ferrario СМ. et al., 2006; Silva P.M. et al., 2010; Kohan D.E. et al., 2011].
Молекулярно-генетические методы
В 2002 году Krikovszky et al. в венгерской популяции исследовали связь генетического маркера -308G/A гена фактора некроза опухоли альфа с показателями суточного мониторирования АД у подростков, страдающих сахарным диабетом 1-го типа. Авторы установили, что носители аллеля -308A TNFa характеризуются низким уровнем систолического и диастолического АД. Sookoian S.C. et al. [2005] изучали вовлеченность генетического полиморфизма -308G/A гена TNFa в формирование ГБ у подростков, имеющих метаболический синдром среди населения Аргентины. Логистический регрессионный анализ показал, что носители аллеля -308А имели в 2,8 раза более высокую вероятность развития ГБ в зависимости от ИМТ, соотношения окружности талии и бедер. Авторы также выявили положительную корреляцию генетического маркера -308G/A TNFa с уровнем систолического АД.
В другом исследовании Sookoian S.C. et al. [2005] проанализированы ассоциации генетических вариантов локуса -308G/A TNFa с развитием метаболического синдрома. Установлено, что у индивидуумов, имеющих аллель -308A TNFa, на 23% выше риск развития ожирения, в 1,25 раза повышен уровень инсулина в плазме крови натощак по сравнению с гомозиготами -308GG. Вовлеченность полиморфизма -308G/A TNFa в формирование ГБ не выявлена. Однако, генетический маркер -308А TNFa ассоциирован с более высоким уровнем систолического АД.
В 2007 году Yoo С.S. et al. обнаружили, что аллель -308G TNFa связан с повышенным риском развития ГБ у корейского населения. В Китае Guo L.W. et al. [2009] и Peng С.Y. et al. [2011] выявили положительные ассоциации между генетическим вариантом -308A TNFa и риском развития ГБ. Yan-yan L. [2012] провел анализ вовлеченности генетического маркера -ЗОЮ/A TNFa в формирование ГБ у китайского населения. Автор установил положительные ассоциации этого локуса с риском развития ГБ в рамках следующих генетических моделей: аллельной (OR=l,45, 95%С1 1,17-1,80, р=0,0008), рецессивной (OR=3,18, 95%С1 1,204-408, р=0,02) и гомозиготной (OR=3,454, 95%С1 1,29-9,28, р=0,014). В доминантной и гетерозиготной генетических моделях достоверные различия не выявлены (р=0,06 OR=l,55, 95%С1 0,99-2,42 и р=0,13, OR=l,45, 95%С1 0,90-2,33, соответственно). В работе сделан вывод о том, что аллель -308А гена фактора некроза опухоли альфа может повышать риск развития ГБ.
Xingyu W. et al. [2009], проведя исследование роли полиморфизмов гена лимфотоксина альфа (252A G и 26Thr As) в формировании ишемического инсульта на фоне ГБ, не выявили значимых ассоциаций генетических вариантов 252A G LTa с развитием ГБ (OR=0,93, 95%С1 0,84-1,03, р=0,17).
В России работы, посвященные изучению вклада генов факторов некроза опухолей и их рецепторов в развитие ГБ немногочисленны.
В исследовании Полоникова А.В. [2006], у населения Центрального Черноземья Россиии не выявлено значимых ассоциаций генетического полиморфизма -308G/A TNFa с развитием ГБ.
Тимашева Я.Р [2008] исследовала роль полиморфизма и уровня экспрессии генов цитокинов и других генов-кандидатов (-308G/A TNFa, -252A/G LTa, -511Т/С IL-1B, -572G/C IL-1B, -627C/A IL-Ю, 1159A/C IL-12B, VNTR 1L-1RN, -174T/M AGT, VNTR полиморфизм в интроне 4 eNOS3) в формировании предрасположенности к ГБ в популяции татар, проживающих на территории Республики Башкортостан. Достоверного влияния полиморфизмов -308G/A гена TNFa и +252A/G гена LTa на риск развития ГБ у татар автор не выявила. Наряду с этим, в работе установлено, что риск развития ГБ повышен у носителей генотипов -511 T/ CIL-1B и -627 С/ А IL-10 и понижен у индивидуумов, имеющих генотипы -511 Т/ Т IL-1B и -627 С/ С IL-Ю. Формирование сердечно-сосудистых осложнений ГБ ассоциировано с полиморфными вариантами генов IL-1B, IL-6, IL-IO, IL-12B и TNFa. Генетические варианты -511 С/ С IL-1 В, -572 G/ G IL-6, 1159 С/ А IL-12B и -308 G/ A TNFa являются маркерами повышенного риска развития инсульта, а генотипы -5П Т/ С IL-1B, -627 С/ С IL-10 и 1159 А/ А IL-12B имеют протективную направленность при формировании этого осложнения ГБ.
По результатам исследования Матвеевой В.А. [2012] было установлено, что у этнических татар полиморфный вариант +36A G гена TNFR1 связан с развитием ГБ. Анализ ассоциаций гена TNFR1 с учетом ИМТ показал, что концентрации генотипа 36 Gf G TNFR1 выше у больных ГБ, имеющих ожирение (48,88%), по сравнению с группами больных с избыточной (27,27%, р=0,07) и нормальной массой тела (12,82%, р=0,003). Риск развития ГБ повышен у носителей генотипа G/ G с ожирением (р=0,0007, OR=4,62, 95%CI 1,94-10,99).
Таким образом, можно отметить, что с каждым годом число выполненных работ по выявлению генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию ГБ, увеличивается. Однако, результаты этих работ достаточно противоречивы, а в Российской Федерации такие работы немногочисленны. Это диктует необходимость проведения исследований молекулярно-генетических основ подверженности к развитию ГБ в различных популяциях России с детальным анализом клинического значения генетических полиморфизмов при ГБ.
Особенности генетических характеристик больных гипертонической болезнью, имеющих отягощенный семейный анамнез
На следующем этапе работы, с помощью биоинформатического анализа, мы оценили роль комбинаций генов цитокинов (-308G/A TNFa, +250A/G Lta, +36A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2) в формировании ГБ в зависимости от наличия наследственной отягощенности.
В результате проведенного комплексного анализа носительства сочетаний аллелей и генотипов исследуемых локусов факторов некроза опухолей и их рецепторов выявлены особенности генетической конституции больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом (табл. 9).
В первую очередь обращает на себя внимание высокодостоверная (рcor=0,0000000006) ассоциация сочетания аллеля -308G TNFa и генотипа +250АА Lta с формированием ГБ у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом. Данное сочетание имеют 26,34% больных ГБ с наследственной отягощенностью, в контрольной группе оно выявлено у 52,17%, а среди больных без наследственной отягощенности составляет 72,17%. Эта комбинация полиморфных вариантов генов факторов некроза опухолей является протективным фактором развития ГБ у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом, о чем свидетельствует величина ОR, равная 0,33 при 95% доверительном интервале 0,23-0,47.
Зарегистрированы различия в распространенности сочетания двух аллелей -308A TNFa и +36G TNFR1 между больными с наследственной отягощенностью (32,68%) и контролем (16,95%), а также пациентами без отягощенного семейного анамнеза (8,49%). Эта комбинация аллельных вариантов является фактором риска формирования ГБ у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом (р=0,000004, pcor=0,00002, ОR=2,38, 95% CI 1,64-3,44).
Также, выявлены достоверные различия в концентрациях сочетания аллелей -308G TNFa и +250А Lta между больными ГБ с наследственной отягощенностью (86,34%) и контрольной группой (93,41%). Данная комбинация полиморфных вариантов генов факторов некроза опухолей является протективной для развития ГБ у индивидуумов с наследственной отягощенностью по ГБ (р=0,002, pcor=0,008, ОR=0,45, 95% CI 0,26-0,75). Таблица 9 Распространенность некоторых сочетаний генетических вариантов факторов некроза опухолей у больных гипертонической болезнью в зависимости от наследственной отягощенности и в контрольной группе
Полиморфизмы Сочетания(аллели/ генотипы) Контрольная группа (n=531) Больные ГБ с наследственнойотягощенностью(n=205) Больные ГБ безнаследственнойотягощенности(n=212) Сравнениегрупп больныхв зависимостиот наличиянаследственнойотягощенности n/N % n/N % P (Pcor) OR (95% CI) n/N % P (Pcor) P -308G/A TNFa, +250A/G Lta –308G TNF совместно с +250AA Lt 277/531 52,17 54/205 26,34 0,0000000001 (0,0000000006) 0,33 (0,23-0,47) 153/212 72,17 0,0005 (0,003) 0,0005 -308G/A TNFa, +36A/G TNFR1 –308A TNF совместно с +36G TNFR1 90/531 16,95 67/205 32,68 0,000004 (0,00002) 2,38 (1,64-3,44) 18/212 8,49 0,005 (0,02) 0,0005 -308G/A TNFa, +250A/G Lta –308G TNFсовместно с+250A Lt 496/531 93,41 177/205 86,34 0,002 (0,008) 0,45 (0,26-0,75) 201/212 94,81 0,58 ( 0,05) 0,006 +36A/G TNFR1, +1663A/G TNFR2 +36G TNFR1совместно с+1663A TNFR2 220/413 53,27 131/205 63,90 0,007 (0,03) 1,55 (1,10-2,19) 130/212 61,32 0,07 ( 0,05) 0,66 Следует отметить, что сочетание генетических вариантов +36G TNFR1 и +1663А TNFR2 не является «специфичным» для больных ГБ с наследственной отягощенностью, так как встречается с одинаковой частотой как среди больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом (63,90%), так и среди пациентов ГБ без отягощенной наследственности (61,32%, р=0,66).
Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о вовлеченности комбинаций генетических вариантов факторов некроза опухолей и их рецепторов (-308G/A TNFa, +250A/G Lta, +36A/G TNFR1) в формирование ГБ у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом. Следует отметить, что результаты биоинформатического анализа полностью согласуются с ранее полученными нами данными (представлены в начале этого раздела работы) о важном этиопатогенетическом значении отдельных генетических полиморфизмов (-308G/A TNFa, +250A/G Lta) в развитии ГБ у индивидуумов с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию.
Выявив особенности ассоциаций полиморфных маркеров генов цитокинов с развитием ГБ у индивидуумов в зависимости от наличия наследственной отягощенности на следующем этапе работы мы проанализировали с помощью дискриминантного анализа вовлеченность как генетических так и паратипических факторов в формирование различий между группами больных ГБ с наследственной отягощенностью и без отягощенного семейного анамнеза.
В результате этого исследования получены две дискриминантные функции (табл. 10). Статистически значимыми оказались пять признаков: употребление жирной пищи, регулярность употребления свежих овощей и фруктов, курение, прием алкоголя, генетический вариант по локусу +250A/G Lta (критерий Уилкса 0,694, при F(5,356)=31,417 и р 0,00001). Таким образом, две изучаемые нами группы больных ГБ (с наследственной отягощенностью и без отягощенного семейного анамнеза) по набору из пяти изученных признаков демонстрируют неслучайную межгрупповую вариацию. Значения критериев Уилкса, F- критериев, вероятности Р, а также показателей толерантности по этим признакам в таблице 13. Значения толерантности по рассматриваемым показателям (Т=0,96-0,98) (табл. 11) существенно выше критического уровня Т 0,10 [Дерябин Л.С., 2001], что свидетельствует об отсутствии мультиколлениарности этих признаков. Точность распознания индивидов относящихся к группе больных ГБ с наследственной отягощенностью составляет 70,41%, а без отягощенного семейного анамнеза - 75,65%. В среднем процент правильных дискриминаций в группы пациентов с ГБ, имеющих наследственную отягощенность и без отягощенного семейного анамнеза составляет 73,20%. Итак, резюмируя материалы данного раздела работы можно сделать заключение о вовлеченности генетических полиморфизмов факторов некроза опухолей и их рецепторов в формирование подверженности к развитию ГБ у индивидуумов с наследственной отягощенностью по этой патологии. Среди четырех изученных полиморфных локусов три генетических полиморфизма (-308G/A TNFa, +250A/G Lta, +36A/G TNFR1) определяют предрасположенность к возникновению ГБ у лиц с отягощенным семейным анамнезом. Повышают риск развития заболевания генетические варианты -308GA TNFa (ОR=1,97), -308А TNFa (ОR=2,06), +250AG Lta (ОR=2,26), +250G Lta (ОR=1,96), +36G TNFR1 (ОR=1,26) и сочетание -308A TNFa с +36G TNFR1 (ОR=2,38), а протективное значение имеют -308GG TNFa (ОR=0,45), +250AA Lta (ОR=0,34) и сочетания -308G TNFa с +250AA Lta (ОR=0,33), -308G TNFa с +250A Lta (ОR=0,45). Группы больных ГБ с наследственной отягощенностью и без отягощенного семейного анамнеза дискриминируются по пяти генетическим и паратипическим факторам: употребление жирной пищи, регулярность употребления свежих овощей и фруктов, курение, прием алкоголя, полиморфный вариант гена лимфотоксина .
Ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием, клиническими характеристиками гипертонической болезни и уровнем артериального давления у индивидуумов с метаболическим синдромом
Уравнение множественной регрессии для прогнозирования привычного уровня ГТД у больных ГБ имеет следующий вид: Y!=48,543+ 0,984xi-l,144 x2+l,447x3-0,973x4j где xi - регулярность употребления молочной пищи (редко-1; умеренно-2; часто-3), х2 - тип нервной системы (трудновозбудимый-1; стабильный-2; легковозбудимый-3), х3 - генетический вариант по локусу +250A/G LTa (АА-1; GG+AG-2), х4 - генетический вариант по локусу +36A/G TNFR1 (АА-1; AG-2; GG -3).
Для прогнозирования уровня среднего АД регрессионная модель включает следующие предикторы: длительность заболевания ГБ (t=5,32; р=0,000000), генетические вариаты по локусам +250A/G LTa (1=2,56; р=0,01) и +36A/G TNFR1 (t=-2,00, р=0,04). Данные факторы определяют 10,72% изменчивости уровня привычного среднего АД у больных ГБ F(3,358)=14,330; р 0,00000. Монофакторные модели характеризуются следующими данными: h2=8,04% для длительности заболевания (t=5,61; р=0,000000), h2=2,94% для генетического варианта по локусу +250A/G LTa (t=3,30; р=0,001) и h2=0,72% для генетического варианта по локусу +36A/G 7ЖК7(1=-1,61,р=0,11).
Уравнение множественной регрессии для прогнозирования привычного уровня среднего АД у больных ГБ имеет следующий вид: Y1=100,078+ 0,346xi+l,550x2-0,889x3 где xi - длительность ГБ, лет, х2 - генетический вариант по локусу +250A/G LTa (АА-1; GG+AG-2), х3 - генетический вариант по локусу +36A/G TNFR1 (АА-1; AG-2; GG-3).
Итак, полученные данные свидетельствуют о вовлеченности генетических вариант факторов некроза опухолей, их рецепторов в формирование показателей АД у индивидуумов с ГБ. Установлено, что во-первых в формирование более высоких значений систолического, диастолического, пульсового и среднего АД в целом в исследуемой группе больных ГБ вовлечены генетические варианты -308АА и -308GA TNFa, +250GG и +250AG Lta, а максимальные показатели привычного АД связаны с генотипами +250GG Lta и +250AG Lta.
Во-вторых, у мужчин при поступлении в стационар повышенный уровень АД (систолического, диастолического, пульсового и среднего) ассоциирован с генотипами -308АА и -308GA TNFa, +250GG и +250AG Lta, а наибольший уровень привычного АД связан с генотипами +250GG и +250AG Lta, +36АА и +36AG TNFR1. У женщин в формирование наиболее высокого уровня АД при поступлении в стационар вовлечены генетические варианты +250GG и +250AG Lta, +1663АА и +1663AG TNFR2. Генотипы +250GG и +250AG Lta связаны с повышенным уровнем привычного систолического АД, а генетические варианты -308АА и -308GA TNFa, +250GG и +250AG Lta, +36АА и +36AG TNFR1 ассоциированы с более высоким уровнем привычного диастолического АД
В-третьих, уровень максимального АД у больных ГБ при поступлении в стационар (систолического, диастолического, пульсового и среднего АД) определяется на 14,84-19,76% генетическими вариантами локусов +250A/G LTa, +36A/G TNFR1 и +1663A/G TNFR2, ИМТ, длительностью заболевания, регулярностью употребления молочной и растительной пищи, приемом алкоголя. Показатели привычного АД на 6,77-10,90% обусловлены полиморфными маркерами +250A/G LTa, +36A/G TNFR1, длительностью ГБ, типом нервной системы, регулярностью употребления молочной пищи. Моноэффекты генетических и паратипических факторов при формировании максимального и привычного АД у больных ГБ существенно ниже и составляют 1,03-11,57% и 1,12-8,04%, соответственно.
Ассоциации генетических вариантов цитокинов с формированием, клиническими характеристиками гипертонической болезни и уровнем артериального давления у индивидуумов с метаболическим синдромом
Согласно современным представлениям, ГБ наряду с ожирением, гиперинсулинемией, дислипидемией входит в состав метаболического синдрома [Клинические рекомендации, 2013]. Данные патологические состояния имеют общие этиопатогенетические механизмы: активация симпато-адреналовой системы, РААС, блокада трансмембранных ионообменных механизмов, повышение реабсорбции Na в проксимальных и дистальных канальцах нефрона [Верткин А.Л., 2008]. В 30,5% случаев ГБ встречается у индивидуумов с метаболическим синдромом [Нестеров Ю.И. и др., 2008]. Также ГБ у индивидуумов с метаболическим синдромом отличается ранней манифестацией заболевания [Мычка В.Б. и др., 2006]. Поэтому на данном этапе работы мы изучили особенности ассоциаций генетических вариантов цитокинов с формированием и клиническими характеристиками ГБ у индивидуумов с метаболическим синдромом.
В исследуемой нами группе из 452 больных ГБ у 219 пациентов (48,45%) диагностирован метаболический синдром в соответствии с критериями ВНОК - это наличие абдоминального ожирения, ИМТ 30 кг/м2, ГБ, сахарный диабет 2-го типа [Рекомендации ВНОК, 2010]. Среди 219 больных ГБ с метаболическим синдромом наследственность была отягощена у 95 человек (43,38%), а среди больных ГБ без метаболического синдрома данный показатель составил 47,21% (р=0,47). При изучении распределения полиморфных маркеров цитокинов среди больных ГБ с метаболическим синдромом и контрольной группой выявлены достоверные различия по локусу +36A/G TNFR1 (табл. 21). Частота аллеля +36G TNFR1 у больных ГБ с метаболическим синдромом имеет максимальное значение и равна 55,94%, что статистически значимо выше, чем в контроле (50,28%, х2=3,75, р=0,05, OR=1,25, 95% CI 1,00-1,58).
