Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Приобретенные и генетические формы тромбофилии, нарушения в системе гемостаза и синдром потери плода .стр. 12
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных стр. 41
2.2. Методы исследования стр. 51
Глава 3. Клинико-гемостазиологические характеристики обследованных пациенток I и II группы .
3.1. Клиническая характеристика пациенток с синдромом потери плода в анамнезе генетическими и приобретенными формами тромбофилии .стр. 56
3.2. Клиническая характеристика пациенток без синдрома потери плода с диагностированными генетическими формами тромбофилии (мутация Лейдена и/или мутация протромбина) стр. 62
3.3.Статистическая обработка данных .стр. 67
Глава 4. Основные принципы патогенетической профилактики повторных потерь плода у пациенток с тромбофилией .стр. 68
Глава 5. Обсуждение результатов стр. 83
Выводы .стр. 99
Практические рекомендации стр. 100
Список литературы .стр. 101
- Общая клиническая характеристика обследованных больных
- Клиническая характеристика пациенток с синдромом потери плода в анамнезе генетическими и приобретенными формами тромбофилии
- Клиническая характеристика пациенток без синдрома потери плода с диагностированными генетическими формами тромбофилии (мутация Лейдена и/или мутация протромбина)
- Обсуждение результатов
Общая клиническая характеристика обследованных больных
Впервые теорию о том, что отклонения в системе гемостаза являются фактором развития тромбоза, предложил немецкий врач Рудольф Вирхов в 1856 году. Точная природа данной патологии оставалась не ясной до обнаружения первой формы тромбофилии - дефицита антитромбина III, который был открыт в 1965 году норвежским гематологом Olav Egeberg. [42] За ним последовали открытия дефицита протеина С в 1981 году, когда проводились исследования в научно-исследовательском институте США по борьбе с кровотечениями [44] и дефицита протеина S в 1984 году исследователями Университета Оклахомы. [85] [32] [36]
Тромбофилия как типовая форма патологии, предрасполагающая к тромбозам и тромбоэмболии, может быть приобретенным состоянием и генетически детерминированным.
После многочисленных исследований специфических антител у людей с системной красной волчанкой и тромбоза в 1980-х был описан антифосфолипидный синдром [86] [53]. Этот синдром часто связывают с именем британского ревматолога Graham R.V. Hughes, и упоминают как синдром Hughes [88].
Начиная с 1990 года были описаны разные формы генетически обусловленных тромбофилий. Многие исследования показывали, что у большинства людей с тромбозами обнаруживается резистентность к активированному протеину С. В 1994 группа ученых в городе Лейдене (Нидерланды) определила наиболее распространенный тромбогенный дефект - мутацию фактора V, который вызывает устойчивость к действию активированного протеина С. [98] Два года спустя, той же группой ученых была описана еще одна мутация - в гене протромбина, обуславливающая повышение уровеня протромбина и увеличение риска развития тромбоза. [22] [37] [87] Распространенность дефицита антитромбина III составляет 0,2% от общей численности населения и 0,5-7,5% среди пациентов с венозными тромбозами. Дефицит протеина С присутствует у 0,2% населения, и обнаруживается в 2,5-6% случаев у людей с тромбозом. Дефицит протеина S выявляется у 1.3-5 % людей с тромбозами [79].
Мутация фактора V Лейдена присутствует у 5% населения североевропейского происхождения, реже среди населения азиатского и африканского происхождения. У людей с тромбозом мутация фактора V Leiden выявляется в 10% случаев. Среди пациентов, у которых предполагается тромбофилия при проведении обследований данный дефект обнаруживают в 30-50%. Распространенность мутации протромбина составляет 1-4% в общей популяции, 5-10% у людей с тромбозами. Подобно мутации фактора V Leiden, эта форма тромбофилии реже встречается у африканцев и азиатов. [33]
Антифосфолипидные антитела обнаруживаются в 24% случаев у пациентов, обследованных на предмет наличия тромбофилии. [88]
Недостатки протеинов S и C, антитромбина III как причина тромбофилии встречаются относительно редко, и каждый из них присутствует приблизительно в 3% случаев среди пациентов с тромбозами. Помимо вышеуказанных наследственных форм тромбофилий, которые отвечают за большинство тромбоэмболических осложнений у пациентов, такие как, резистентность к активированному протеину C вызванная 506 аденин гуанин (A506G) мутацией в факторе V (фактор V Leiden) и аденин-гуанин 20210 мутация протромбина, [80] [69], существуют другие формы генетических мутаций. Повышается риск развития тромбоза при гомозиготной по 677 цитозин - тимин (C677T) мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), которая приводит к снижению синтеза 5-метилтетрагидрофолата, первичного донора метила в превращении гомоцистеина в метионин; в результате чего увеличивается концентрации гомоцистеина в плазме крови [43, 61]. Мутация несет ответственность за снижение активности MTHFR и является наиболее частой причиной мягкой гипергомоцистеинемии; может быть обнаружена у 5-15% населения. Гомоцистеин является независимым фактором риска развития атеросклероза, инсульта, заболеваний периферических сосудов и другой сердечно-сосудистой патологии [70, 45]. Концентрация гомоцистеина зависит также от питания и повступления в организм витаминов. Дефицит фолиевой кислоты, витаминов B6 и/или B12 провоцирует повышение гомоцистеина.
Наиболее распространенными осложнениями, связанными с тромбофилией до недавных пор считали тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые объединяются понятием венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ТГВ обычно возникает в нижних конечностях и характеризуется болью, отеком и гиперемией конечности. Это может привести к повреждению клапанов в венах. [54] Сгусток может также оторваться, мигрировать в артерии легких и вызвать тромбоэмболию. Клинические проявления и последствия такой эмболии зависят от размера сгустка и его локализации: от внезапно возникшей одышки, боли в груди, тахикардии и гипоксии до остановки сердца. [99] [19]
Тромбоз также может возникать в венах мозга, печени (тромбоз портальной или печеночной вены), брыжейки, почек [67]. Тромбофилия увеличивает риск и артериального тромбоза, который является основной причиной сердечных приступов и инсультов [68] [ 67]
Во время беременности, которая сама по себе сопровождается состоянием гиперкоагуляции, тромбофилия способствует развитию тяжелых осложнений беременности, таких как тяжелая преэклампсия, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУР), отслойка плаценты и мертворождения. Тромбофилия может быть одной из причин привычного невынашивания беременности. И, наконец, тромбоэмболия во время беременности патогенетически связана с тромбофилией.
Клиническая характеристика пациенток с синдромом потери плода в анамнезе генетическими и приобретенными формами тромбофилии
Терапия фолатами и витаминами группы В является эффективной в отношении снижения концентрации гомоцистеина не только у пациенток с генетической, но приобретенной формой гипергомоцистеинемии.
В плазме крови при повышении концентрации гомоцистеина повышается концентрация тканевого фактора. Повышение концентрации этого ключевого белка внешного пути коагуляции связано со способностью гомоцистеина в четыре раза увеличивать количество мРНК тканевого фактора. Также под действием гомоцистеина повышается активность фактора Vа и протромбина, что связано с воздействием гомоцистеина на протеин С и другие антикоагулянты [ 49 ].
Гомоцистеин в плазме крови достаточно быстро окисляется. В процессе окисления идет формирование активных форм кислорода, к которым относятся супероксид радикал, гидроксильный радикал и перекись водорода. Формирование гидроксильного радикала запускает перекисное окисление липидов, как в мембране эндотелиальных клеток, так и в циркулирующих липопротеинах. Окисленные формы липопротеинов низкой плотности способствуют активации тромбоцитов и проявлению атерогенного эффекта гомоцистеина.
Токсичность гомоцистеина по отношению к клеткам и тканям сердечно-сосудистой системы обусловлена еще и отсутствием в них альтернативных путей утилизации гомоцистеина, таких как транссульфатирование и альтернативное реметилирование через бетаин-гомоцистеин метилтрансферазу. Таким образом, единственным путем иннактивации гомоцистеина в эндотелии является фолат– и кобаламин– зависимое реметилирование.
Распространенность мутации FV Лейдена среди женщин с потерями беременности составляет от 3 до 42%. Бреннер и др. [31] обследовали женщин с 3 или более потерями в первом триместре, 2 или более потерь во втором триместре и одного или более потерь в третем триместре. Мутация FV Лейдена оказалась наиболее распространенно среди женщин, имеющие потери беременности во втором и третьем триместре. В целом, данная форма тромбофилии была обнаружена у 49% женщин с потерями плода.
Мутацию гена фактора V (лейденовская мутация), приводящую к резистентности к активированному протеину C, считают наиболее частой причиной высокого риска тромбоза, обусловленного генетическими аномалиями. Данная мутация заключается в аминокислотной замене в молекуле фактора V в том месте, где происходит расщепление молекулы активированным протеином C. При эпизодах венозной тромбоэмболии у беременных данную патологию обнаруживают в 43,7% случаев. Замедленная деградация фактора Va приводит к стабилизации протромбиназного комплекса (фактор Xa — фактор Va — фосфолипиды — ионы кальция) и увеличивает скорость образования тромбина. Резистентность к активированному протеину C обнаруживают у 78% женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом лейденовскую мутацию отмечают лишь в 46%. Причиной развития резистентности в остальных случаях, видимо, бывают другие мутации (Кембридж и Гонконг). Мутация протромбина - 20210A — вторая по частоте причина повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. При ней почти в 90% случаев выявляют повышенный уровень протромбина (как правило, выше 115%). Риск развития тромбоэмболии при наличии этой мутации возрастает в 3 раза, а у женщин с тромбоэмболическими осложнениями её обнаруживают в 16,9% случаев (в контрольной группе — у 1,3%). Частота комбинации лейденовской мутации гена фактора V и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями составляет 9,3% (в контрольной группе не отмечают). Наличие одновременно двух и более мутаций приводит к повышению риска тромбоза почти в 100 раз.
Наряду мутациями Лейдена и протромбина существуют полиморфизмы генов тромбофилии, предрасполагающие к повышенному свертыванию крови, и привычному невынашиванию. Синдром «липких тромбоцитов» часто является причиной повышенного риска тромбообразования, обусловленного генетическими нарушениями. Заболевание связано с повышенной чувствительностью рецепторов тромбоцитов к индукторам агрегации. В развитии осложнений имеет значение стресс, сопровождающийся выбросом адреналина и активацией тромбоцитов. Полиморфизм гена а1/а2 рецептора тромбоцитов к гликопротеину Ib/Ia, по данным мета-анализа, приводит к увеличению (на 5–10%) риска тромбоза коронарных артерий.
Наследственный дефицит протеина С диагностируют у 10% больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. В настоящее время описано свыше 160 различных мутаций протеина С. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина С составляет 7%, а в послеродовом периоде – 19%. У гомозиготных носителей наследственного дефицита протеина С отмечают неонатальную фульминантную пурпуру. Данное состояние рефрактерно к терапии гепарином и антиагрегантами и часто заканчивается фатально. Содержание протеина С у гетерозиготных носителей мутации составляет 30– 60% от нормального. Генетический дефект протеина С обулавливает нарушение основной функции активированного протеина С (кливаж фактора Va и фактора VIIIа, в результате которого происходит инактивация протромбиназы), что приводит к повышенному тромбобразованию. Наследственный дефицит протеина S был описан в 1984 г. У гетерозиготных носителей дефицит протеина S он проявляется тромбозами глубоких вен, артериальными тромбозами, ТЭЛА, однако риск развития этих осложнений значительно ниже, чем при дефиците антитромбина III или протеина С. У гомозиготных носителей развивается неонатальная фульминантная пурпура. Риск тромбозов при беременности при наличии дефицита протеина S достигает 6%, при сопутствующем дефиците протеина С — 3–10%, а в послеродовом периоде — 7–22% и 7–29% соответственно.
Наследственный дефицит антитромбина III описали в 1965 г. У 3–8% пациентов с ТЭЛА, тромбозами глубоких вен обнаруживают дефицит антитромбина III . Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина III составляет 18 и 33% соответственно. Риск тромбозов увеличивается при снижении биологической активности анти-тромбина III до 50–70% в результате нарушения основной функции антитромбина III — инактивации тромбина и большинства других факторов свертывания крови.
Наиболее частой генетически обусловленной причиной нарушения функций фибринолитической системы служит увеличение содержания PAI-1 в результате гомозиготного носительства аллеля 4- , что сопровождается повышением риска нарушений коронарного кровообращения в 1,3 раза и способствует осложнённому течению беременности и послеродового периода.
Функционирование системы свертывания крови представляет собой процесс сложных взаимодействий компонентов протромботической и антитромботической систем, ферментов и кофакторов, активность которых гетически детерминированна и может меняться под влиянием внешних и внутренних факторов. Основные ингибиторы тромбообразования – антитромбин III (ATIII), протеин С, протеин S – образуют комплекс, предотвращающий чрезмерное свертывание крови (связываются с факторами
V и VIII, делая их неактивными и тем самым ограничивают прогрессирование образования сгустка). Потеря взаимодействия между компонентами этого антитромботического комплекса (ATIII, протеина S и протеина С) и каскада факторов свертывания приводит к нерегулируемому прогрессированию свертывания и чрезмерному образованию тромбов.
Беременность – это состояние, которому свойственна гиперкоагуляция. Можно выделить ряд факторов, которые при физиологически протекающей беременности способствуют повышению риска тромбоза. Присутствие у беременной какой-либо формы тромбофилии способствует повышенному риску развития тромбозов и неблагоприятных осложнений беременности как со стороны матери, так и плода [95].
Низкое сопротивление сосудов плаценты – ключ к адекватной перфузии плода – создает условия для отложения фибрина и образования сгустка. Нормальное увеличение уровней фибриногена и белков свертывания во время беременности также способствуют образования сгустка. Мутация фактор V Лейдена одновременно с дефицитом протеина S и протеина С или мутация фактора V Лейдена и протромбина 20210А в паре с гипергомоцистеинемей значительно увеличивает повышенный риск развития венозного тромбоза, чем любой из этих элементов в одиночку. Наиболее высокие цифры мертворождений [14, 3] (95% ДИ 2.4-86.0) регистрируется у женщин с комбинированными тромбофилиями.
Клиническая характеристика пациенток без синдрома потери плода с диагностированными генетическими формами тромбофилии (мутация Лейдена и/или мутация протромбина)
Обследование пациенток проводилось с использованием клинико лабораторных и инструментальных (УЗИ, допплерография, КТГ в динамике) методов. Лабораторные методы включало общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, исследование параметров системы гемостаза (подробно описаны ниже).
С целью исследования системы гемостаза забор крови производился сухой стерильной иглой из локтевой вены в пластиковую пробирку в соотношении с антикоагулянтом 9:1. В качестве антикоагулянта использовали 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия. Необходимая обработка и выполнение срочных тестов проводились в течение 2 часов после взятия крови. Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали при 1000 об./мин в течение 5 минут. Для приготовления безтромбоцитарной плазмы кровь центрифугировали при 3000 об./мин в течение 10 минут.
Исследование системы гемостаза включало: 1. Оценку показателей коагулограммы: активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), тромбинового времени, уровня фибриногена по Клаусу, уровня АТ III. 2. Определение количества тромбоцитов в периферической крови (автоматический счетчик «Тrombocounter», Франция). 3. Оценку гемостазиограммы, которая включала: Тромбоэластографию: r+k (хронометрический показатель), ma (максимальная амплитуда), ИТП (индекс тромбодинамического потенциала) (тромбоэластограф «Hellige», Германия); Определение агрегации тромбоцитов с АДФ и ристомицином по методу Воrn (агрегометр Рауtоn (США)); Определение уровней D-димера полуколичественным методом (латекс-тест Dimertest, Agen, Австралия); Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ). 4. Определение уровня гомоцистеина в крови (иммуноферментный метод с использованием реактивов Axis фирмы Axis-ShieldAS, Норвегия на приборе ANТОS 2020, США). Использовались следующие критерии оценки тяжести гипергомоцистеинемии: легкая степень (уровень гомоцистеина 11-30 мкмоль/л), средняя степень (31-100 мкмоль/л) и тяжелая степень ( 100 мкмоль/л). 5. Определение глобальной функции протеина С (коагулометрический метод с использованием коммерческих наборов «Парус»-тест фирмы «Технология-Стандарт», Барнаул, Россия на приборе «START 4», Stago, Франция). 6. Диагностику антифосфолипидного синдрома, которая включала определение: Антифосфолипидных антител (иммуноферментный метод, Stago, AsserachromAPA); Волчаночного антикоагулянта (ВА); Кофакторов антифосфолипидных антител: антител к бета-2 гликопротеину I, антител к протромбину, антител к аннексину V. Определение ВА включало 3 этапа: 1) скрининговые методы; осуществлялись с помощью фосфолипид-зависимых тестов: - АЧТВ с низким содержанием фосфолипидов (РТТ - LA; STAGO, Франция); - время разведенного яда гадюки Рассела (Stago, Франция; dRVVT); - протромбиновое время с разведеннымтромбопластином (TTI, STAGO, Франция). Если фосфолипид-зависимые тесты были нормальными, то скрининговая проба на выявление ВА считалась отрицательной. Удлинение фосфолипид-зависимых тестов (одного или нескольких) диктовало необходимость проведения коррекционной пробы. 2) коррекционная проба; осуществлялась путем смешивания исследуемой плазмы с нормальной плазмой в соотношении 1:1; 1:4 и 4:1 соответственно с целью исключения дефицита факторов.
Если при добавлении нормальной плазмы фосфолипид-зависимые тесты оставались удлиненными, проводились тесты, подтверждающие направленность циркулирующих ингибиторов против фосфолипидов. 3) подтверждающая проба; для этой цели использовались лизаты тромбоцитов (PNP, STAGO, Франция) и гексагональный фосфолипид (Staclot, Stago, Франция). Укорочение АЧТВ до нормы свидетельствовало об антифосфолипидной природе циркулирующих ингибиторов. На четвертом этапе в ряде случаев проводилось дифференцирование других причин нарушения свертываемости крови - дефициты отдельных факторов и другие специфические антикоагулянты. 7. Определение генетических форм тромбофилии, генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза и генетических полиморфизмов провоспалительных цитокинов (метод полимеразной цепной реакции (ПЦР)). Определялись: мутация MTHFR C677T, мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A, полиморфизм 675 4G/5G в гене PAI-1, полиморфизм 163G/T в гене А-субъединицы фактора XIII, полиморфизм I/D в гене t-PA, полиморфизм в гене XII фактора (фактора Хагемана) 46C/T, полиморфизм 455G/A в гене фибриногена, полиморфизм 807C/T в гене гликопротеина GpIa тромбоцитов, полиморфизм 1565T/C в гене гликопротеина GpIIIa тромбоцитов, полиморфизм 434C/T (HPA-2A/2B) в гене гликопротеина GpIba, полиморфизм 1166 А/C в гене рецептора ангиотензина II 1-го типа (АТGR1), полиморфизм I/D в гене АПФ, полиморфизм 704T/C в гене ангиотензиногена, полиморфизм -31T/C в гене интерлейкина 1b (ИЛ-1b), полиморфизм -308G/A в гене фактора некроза опухолей альфа (TNF-альфа), полиморфизм 5032С/G в гене CD46, полиморфизм -174G/C в гене ИЛ-6. Для установления диагноза тромбофилии использовали критерии, разработанные международной комиссией на конференции в Израиле (AirTravelandHealth, Эилат, Израиль, 9-12 ноября 2006 г.) в составе Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и Brenner B: Наличие антифосфолипидных антител, мутации FV Leiden, протромбина G20210A, гипергомоцистеинемии, их комбинаций; 3 гомозиготных генетических полиморфизма; 5 гетерозиготных генетических полиморфизма; Диагноз АФС устанавливался с учетом клинических и лабораторных критериев, представленных ниже: Клинические критерии: 1. сосудистый тромбоз (один и более эпизодов артериального, венозного тромбозов или тромбоза мелких сосудов в любом органе или ткани); 2. патология беременности a. одна или более необъяснимые смерти морфологический нормального плода в сроки 10 и более беременности; b. одна и более преждевременные роды до 34 недель беременности, протекающей с тяжелым гестозом или тяжелой фетоплацентарной недостаточностью, с рождением морфолагический нормального плода; c. три и более необъяснимых последовательных прерываний беременности в сроки до 10 недель с исключением анатомических и гормональных причин, а также хромосомных аномалий; Лабораторные критерии: 1. обнаружение ВА в плазме крови в 2 и более случаях с 12 – недельным промежутком; 2. наличие антикардиолипиновых антител в средних или высоких титрах в сыворотке или плазме крови в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель; 3. наличие антител к 2-гликопротеину I в сыворотке или плазме крови в 2 и более случаях, с интервалом не менее 12 недель и антител к аннексину V и протромбину .
Для установления диагноза АФС достаточно одного лабораторного и одного клинического критерия.
Обследование на генетические формы тромбофилии проводилось однократно. Определение уровней гомоцистеина и АФА выполнялось по показаниям, например, для оценки эффективности лечения, при ухудшении состояния матери и плода, появлении новых симптомов, позволяющих заподозрить развитие осложнений, а также у пациенток с впервые выявленным АФС для подтверждения диагноза.
Обсуждение результатов
У беременных с АФС снижается уровень интерлейкина-3 (ИЛ-3) – цитокина, оказывающего регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии, активного фактора роста трофобласта, способствующего имплантации и развитию плаценты. Аспирин является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности IL-3, что частично объясняет его эффективность в малых дозах для лечения АФС.
Структура антифосфолипиных антител неоднородна: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, АФА и на АТ к кофакторам АФА (антитела к 2-GP1, антипротромбиновые антитела, антитела к аннексину V). 2-GP1 впервые был описан в 1961 году Schultze, его физиологическая роль заключается в способности гликопротеида связываться с отрицательно заряженными участками липопротеидов, тромбоцитов, гепарина (или гепаран-сульфата). Отрицательно заряженные макромолекулы способны запускать внутренний путь свёртывания крови, в связи с чем было высказано предположение о роли 2-GP1 как физиологического нейтрализатора коагуляции. Кроме того, 2-GP1 ингибирует АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В условиях АФС в присутствии антител к 2-гликопротеину I происходит увеличение его афинности к отрицательно заряженным фосфолипидам более чем в 100 раз. В результате баланс антикоагулянтной активности 2-GPI смешается в пользу протромботической функции комплексов АФА с b2-GPI, что приводит к ингибированию пути протеина С, активации коагуляции вследствие увеличения экспрессии тканевого фактора и усиления адгезивной способности тромбоцитов.
Антипротромбиновые антитела являются другой большой группой антифосфолипидных антител. Механизм активности их, вероятно, подобен механизму 2-GPI-антител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином, обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин V, аннексин II и пр.). Активность связана именно с наличием антител к комплексу протромбин/антифосфолипиды; кроме того, антипротромбиновые антитела тормозят активацию фактора X, необходимую для превращения протромбина в тромбин, которая осуществляется при взаимодействии последнего с факторами Va и VIIIа. Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия.
Одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V. Аннексин V обладает мощными антикоагулянтными способностями, основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам. При активации и повреждении эндотелия и тромбоцитов активируется экспрессия анионных фосфолипидов. С участком повреждения связывается аннексин V, предотвращая коагуляцию.
Аннексин V формирует гроздья на «незащищенных» фосфолипидах, т.е. образует протективный щит на фосфолипидной поверхности, который блокирует способность фосфолипидов к реакциям коагуляции. Тромбофилия при АФС является следствием уменьшения аннексина V при наличии АТ к нему, на апикальной поверхности плацентарного трофобласта и сосудистых эндотелиальных клеток. Аннексин V вытесняется АФА, что обнажает на окружающей поверхности повышенное количество фосфолипидов, готовых начать коагуляционные реакции. Разрушение аннексинового щита в условиях АФС является причиной тромбозов и репродуктивных потерь.
В 1972 году Feinstein и Rapaport ввели термин «волчаночный антикоагулянт» для обозначения неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и впервые обнаруженного у пациентов с СКВ. В основе феномена ВА лежит нарушение образования протромбиназного комплекса. Антитела ВА обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С (АРС) за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина – активатора протеина С (тромбиновый парадокс), инактивация протеинов С и S, нарушение функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину), нарушение сборки АРС на анионной фосфолипидной поверхности. Так называемый «тромбиновый парадокс» связан с тем, что тромбин обладает и анти- и протромботическими свойствами в системе гемостаза. При низких концентрациях тромбина проявляется преимущественно активация естественного антикоагулянта – протеина С. В этот момент тромбин – антитромботический агент. Когда формируется больше тромбина, фибриноген превращается в фибрин, а FVа и FVIIIa активируются: тромбин проявляет протромботические свойства. АФА ингибируют низкие уровни формирования тромбина, которые наблюдаются в норме, и снижает уровни циркулирующего активированного протеина С.
Антитела, связываясь с антифосфолипидными поверхностями, препятствуют взаимодействию фосфолипидов с факторами коагуляции, что приводит к нарушению формирования протромбиназного комплекса и образования тромбина. В результате in vitro наблюдается удлинение свертывания крови (удлинение АЧТВ, теста с ядом гадюки Рассела [dRVVT]). Тем не менее in vivo наблюдаете не склонность к кровотечениям, а наоборот, развивается протромботическое состояние. Определение АЧТВ малопригодно для определения феномена ВА. На сегодняшний день лучшим методом для выявления ВА является тест с ядом гадюки Рассела.
В последние годы наряду с тромботическими проявлениями АФС стали изучаться нетромботические повреждающие эффекты антифосфолипидных антител, в частности подавление продукции ХГЧ и вторичная прогестероновая недостаточность.
![Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4344/175514.png "Основные принципы профилактики синдрома потери плода у больных с эндокринными формами невынашивания беременности [Электронный ресурс] Семенова Юлия Игоревна")
