Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Невынашивание беременности - этиология, патогенез 8
1.2. Гипергомоцистеинемия - этиология, патогенез, осложнения, принципы патогенетической терапии 12
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика больных 38
2.2. Методы исследования 46
2.2.1. Общеклинические методы исследования 46
2.2.2. Методы исследования системы гемостаза 47
2.2.3. Методы исследования мутаций системы гемостаза 50
2.2.4. Метод определения гомоцистеина 51
2.3 Методы лечения 52
2.4 Методы статистической обработки 54
Глава 3. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков 55
3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток контрольной группы 55
3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с прервавшейся беременностью 57
3.3. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с начавшимся выкидышем 63
3.4. Сравнительные характеристики обследуемых групп 77
Заключение 87
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список литературы 105
- Гипергомоцистеинемия - этиология, патогенез, осложнения, принципы патогенетической терапии
- Общая характеристика больных
- Клинико-лабораторная характеристика пациенток с прервавшейся беременностью
- Сравнительные характеристики обследуемых групп
Гипергомоцистеинемия - этиология, патогенез, осложнения, принципы патогенетической терапии
В последние годы появляются сообщения о роли в невынашивании беременности гипергомоцистеинемии - состояния при котором в крови отмечается повышение уровня естественного метаболита - гомоцистеина. Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот и представляет из себя серосодержашую аминокислоту. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не являющаяся незаменимой. Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Гомоцистеин быстро разрушается или при участии фолиевой кислоты и витамина В12 или при участии витамина В6. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина. Избыток накалившегося в организме гомоцистеина может превращаться в метионин. При функциональной недостаточности внутриклеточных механизмов разрушения гомоцистеина эта аминокислота накапливается в кровотоке. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (вит. В6) и цианкобаламин (вит. В12).
После своего образования, гомоцистеин может быть превращен путём реметилирования в метионин, и путём транссульфурации в цистатионин и далее в цистеин[51, 131, 143, 190].
Реметилирование катализируется метионинсинтетазой, которая, использует 5-метилтетрагидрофолат как донора метильной группы совместно с естественным кофактором - цианкобаламином (Вит. В12). Отдав свою метильную группу для образования метионина 5-метилтетрагидро-фолат превращается в тетрагидрофолат, который в последствии, при реакции с серином, в присутствии глицина, становится 5,10- метилтетрагидрофолатом. В дальнейшем, 5,10 -метилтетрагидрофолат редуцируется до 5 - метилентетрагидрофолата в необратимой реакции, катализируемой метилентетрагидрофолат-редуктазой (МТГФР).
Альтернативный путь реметилирования гомоцистеина осуществляется с помощью бетаина, который отдаёт ему свою метильную группу в реакции катализируемой В12- независимой метилтрансферазой - бетаингомоцистеинметилтрансферазой (БГМТ).
Реакция с 5-метилтетрагидрофолатом имеет место во всех тканях, в то время как реакция с бетаином в основном осуществляется в печени, в зависимости от содержания холина в рационе. Поэтому вероятно, что вследствие ограниченной тканевой доступности БГМТ не способно осуществлять значительную переработку гомоцистеина, в результате этого при врождённых и приобретённых повреждениях В12 фолатзависимых путей реметилирования, альтернативный путь превращения гомоцистеина в метионин не корригирует создавшейся гипергомоцистеинемии. Приём бетаина пациентами улучшает их клиническое состояние. Значительная часть метионина затем активируется АТФ и метионинаденозилтрансферазой и образуется S-аденозилметионин (SAM), который является универсальным донором метильной группы для целого ряда акцепторов (норадреналин, гуанидинацетат, глицин, нуклеиновые кислоты, гормоны и др.). Побочным продуктом этих реакций метилирования является SAM -S-аденозилмоноцистеин, впоследствии гидролизирущийся SAM-гидролазой. За счёт этого идёт регенерация гомоцистеина, и он становится способным начать новый цикл передачи метильной группы [51].
Альтернативно, при наличии избытка метионина или если требуется образование цистеина, гомоцистеин путём транссульфурации и при участии серина превращается в цистатионин; скорость его превращения регулируется цистатион-бета-синтетазой (ЦБС). Цистатион затем гидролизуется цистатион-гамма-лиазой с образованием альфа-кетобутирала и цистеина. Реакция происходит в присутствии Вит. В6. Избыток цистеина окисляется в таурин и неорганические сульфаты или экскретируется с мочой.
Таким образом, в процессе трансульфурации эффективно катаболизируется избыток гомоцистеина, не востребованный для переноса метильной группы и являющийся источником сульфата для синтеза гепарина, гепарансульфата и хондроитилсульфата. [51, 163].
Одну из основных ролей в регуляции потока гомоцистеина играет SAM (S-аденозилметионин), который направляет его на реметилирование или транссульфурации путём взаимодействия с МТГФР, БГМТ, ЦБС. Когда внутриклеточная концентрация SAM высока, ЦБС адекватно активируется, и ГЦ подвергается транссульфурации. И наоборот, оба пути реметилирования ингибируются SAM. За счёт реакции реметилирования и транссульфурации поддерживаются низкие внутриклеточные концентрации гомоцистеина, являющегося, потенциально цитотоксичной, серосодержащей аминокислотой. Нарушения этих реакций приводят к выходу и накоплению гомоцистеина в крови, а также в межтканевых жидкостях. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его за пределы клетки в кровь. Гомоцистеин быстро окисляется в, плазме крови, в результате чего образуется большое количество радикалов, содержащих активный кислород. В случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом его повреждающего действия становится внутренняя поверхность сосудов.
Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно атеросклеротическое и тромбоваскулярное действие. Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8-Ю мкмоль/л [40, 51, 133, 143].
В настоящее время проводятся исследования, изучающие механизмы атерогенного и тромбогенного действия гомоцистеина. Большинство данных по этому вопросу основано на моделях in vitro с использованием высоких концентраций аминокислоты (от 1 до 10 мМ, что в 10 - 100 раз выше концентрации гомоцистеина в плазме при тяжёлой гипергомоцистеинемии). На основании данных некоторых исследователей, гомоцистеин способен непосредственно повреждать клетки в исследованиях in vitro, в то время, как другие авторы описывают комплексы биохимических реакций внутри клетки, запускаемых гомоцистеином. In vivo исследования у людей ограничиваются, как правило, лицами страдающими тяжёлой гипергомоцистеинемией и гомоцистеинурией [40].
В плазме гомоцистеин находится в 4-х формах: примерно 1% циркулирует в виде свободного тиола; 70-80% связано дисульфидными мостиками с белками плазмы, обычно альбумином; а оставшиеся 20-30% комбинируются друг с другом, образуя димер гомоцистеина, или с другими тиолами, имеющими в своём составе цистеин, образуя смешанный дисульфид гомоцистеин - цистеина. Термин1 «общий гомоцистеин плазмы (или сыворотки)» относится к пулу всех 4-х форм гомоцистеина1 [131, 185].
[Международная норма 8 - 10 мкг/л; тенденция к гипергомоцистеинемии (mild) 10-15 мкг/л и гипергомоцистеинемия выше 15 мкг/л. Лёгкая степень гипергомоцистеинемии от 15 до 30 мкг/л, средняя степень гипергомоцистеинемии от 30 до 50 мкг/л и тяжёлая степень гипергомоцистеинемии выше 50 мкг/л. [28, 197]. Тяжёлая степень гипергомоцистеинемии встречается достаточно редко, в то время как умеренное увеличение его содержания может отмечаться в популяции в 5-7% случаев [209].
Повышение плазменного гомоцистеина впервые было связано с возникновением сосудистых заболеваний после первых публикаций, описывающих классическую гипергомоцистеинемию у детей в-1964 г. Gerritsen и Waisman [129] первыми сообщили о фатальном тромбозе лёгочной артерии у ребёнка возрастом один год.
С данным веществом связывают возникновение сердечнососудистых заболеваний (атеросклероза, коронарного тромбоза и др.), болезни Альцгеймера [94, 133, 143]. Результаты проспективных эпидемиологических исследований свидетельствуют об увеличении риска развития инфаркта миокарда и смерти у лиц с повышенным содержанием гомоцистеина. Увеличение концентрации этой аминокислоты в крови (более 22 мкМ/л) связано с четырёхкратным повышением риска развития тромбоза глубоких вен. У мужчин с уровнем гомоцистеина всего на 12% превышающим норму, наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. 10 % риска коронарной болезни сердца в общей популяции может быть связано с гипергомоцистеинемией [209].
Общая характеристика больных
Исследование проводили на базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского Государственного Медицинского Университета (гинекологические отделения ГКБ №55, родильный доме №10 и поликлиника № 68 г. Москвы).
Нами было обследовано 150 женщин: 120 пациенток находилось на лечении в гинекологических отделениях ГКБ №55 (основная группа), а 30 женщин состояли на учёте по поводу беременности в женской консультации при родильном доме №10.
Распределение обследованных женщин по группам предоставлено в Таблице №1
В первую группу вошло 60 женщин, с начавшимся выкидышем при сроке до 12 недель беременности, которым удалось сохранить беременность, возраст которых варьировал от 19 до 37 лет (средний возраст - 26,7±3,1 лет).
В этой группе беременных были сформированы 3 подгруппы в зависимости от срока беременности: больные со сроком беременности до 6 недель -20 человек, от 6 до 9 недель - 20 человек и от 9 до 12 недель- 20 человек. В исследование вошли 21 первобеременная и 39 повторнобеременных пациенток, что составило 35% и 65% соответственно. В 38,3 % случаев, беременные имели отягощенный анамнез (невынашивание в анамнезе, осложнения: беременности и родов и др.).,
Во вторую группу вошло,60;пациенток, (средний возраст - 29р±2,8 лет) возраст которых варьировал от 20 до 38 лет, с прервавшейся:беременностью до 12 недель.,
В-этой; группе: также было выделено 2 подгруппы в: зависимости от вида ; прерывания беременности: 40 и 20і человек- соответственно: В первую подгруппу были включены женщины с неразвивающейся беременностью, ВО: вторую - с абортом в ходу.
Надо» отметить, что большая часть- женщин с прервавшейся? беременностью; а именно, - 47 (78,3%) пациенток, не: состояли на учёте в женской консультации и; не проводили мероприятия по планированию беременности:
Контрольную: группу составили. 30 женщин5 с нормально протекающей: беременностью:. Средний возраст пациенток этой: группы составил ;27,5±2,4; лет. Пациентки контрольной группы были соматически здоровы, не предъявляли-жалобщ не имели отклонений: в: результатах .лабораторных и инструментальных; методов; исследования: Пациентки контрольной; группы; таю же были обследованы: на наличие урогенитальной инфекции и содержания гормонов; в периферической крови; а также на наличие мутаций; факторов системы: гемостаза. В: исследование не входили» беременные со сроком; беременности более 12 недель.
Критериями исключения из обследования были:
1. Беременность сроком более 12 недель.
2. Наличие положительной реакции с В А, наличие АФС.
3 . Наличие острых инфекционных заболеваний:
4. Обострение хронических заболеваний.
5. Носительство ВИЧ - инфекции, носительство вирусных гепатитов.
При изучении социально - экономического статуса пациенток в обследуемых группах, не было выявлено значительных различий. Большинство пациенток имели статус служащих и домохозяек. В трудовом анамнезе контакта с производственными вредностями не был выявлен ни у одной пациентки.
Анализ преморбидного фона показал, что у беременных с невынашиванием беременности отмечается большое количество перенесенных соматических заболеваний в детстве, в период полового созревания, в зрелом возрасте (табл. 2).
Из таблицы №2 видно, что наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, хронический гастродуоденит, хронический колит, желчекаменная болезнь, хронический панкреатит). Их частота колебалась от 53,3 % во второй группе, до 33,3% в группе контроля.
Патология дыхательной системы (хронический ларингит, хронический тонзиллит, хронический бронхит, бронхиальная астма);, как и заболевания мочевых путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит, мочекаменная болезнь), также встречались, во всех группах, однако наибольшая частота выявлена; во второй группе - 40% и 48,3% соответственно. Частота встречаемости сердечно-сосудистых заболеваний , (гипертоническая болезнь, ВЄД по гипертоническому и/или гипотоническому типам, варикозная? болезнь вен нижних конечностей); колебалась в пределах от 26;6% в первой группе и до 13,3% в группе контроля. Обменно-эндокринные заболевания (ожирение, патология щитовидной железы), среди которых, превалировало ожирение; выявлены примерно у каждой пятой больной.. Тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбофлебит поверхностных, вен нижних конечностей не выявлен ни в одном из случаев. Необходимо отметить, что тромбозы глубоких вен не встречались ни у одной больной и в анамнезе.
Выявлена высокая частота инфекционных заболеваний в детском и пубертатном возрасте (ветряная оспа, краснуха, скарлатина,.паротит, грипп, ангина, корь). Нами было отменено; что наиболее часто инфекционные заболевания отмечались в анамнезе у пациенток второй. группы, с прервавшейся беременностью. Данные по частоте и характеру перенесенных инфекционных заболеваний у обследованных больных по группам представлены в таблице 3.
Проводя сравнение данных в указанной таблице, следует отметить, что инфекционная заболеваемость в группе больных с прервавшейся беременностью в 1,3 - 1,5 раза выше, чем в остальных группах. Это в определённой мере может говорить о том, что в группе пациенток с прервавшейся беременностью более неблагоприятный преморбидный фон, однако различие частоты встречаемости было недостоверно (р 0,05).
Средний возраст наступления менархе у пациенток 1-ой группы составил 13,4±1,6 лет, 2-ой - 12,7±2,1 лет и контрольной 13,1±1,9 лет. У большинства обследованных менструации установились в течение 6-8 месяцев и были регулярными. Возраст к началу половой жизни колебался от 16 до 24 лет, и в среднем составил 20,8±1,4 года. Первобеременными были 21 (35 %) женщин первой и 14 (23,3%) - второй группы. Повторнобеременные были 39 (65%) и 46 (76,7%) обследованных пациенток соответственно по группам. Особенности детородной функции беременных по каждой группе представлены в Таблице №4.
Клинико-лабораторная характеристика пациенток с прервавшейся беременностью
Из общего числа обследованных женщин 60 пациенток наблюдались с прерыванием беременности до 12 недель (2-ая группа). В этой группе наблюдали 40 пациенток с неразвивающейся беременностью и 20 пациенток с абортом в ходу. Основными жалобами при поступлении у пациенток с абортом в ходу были на тянущие боли в нижних отделах живота, схваткообразного характера, кровяные выделения из половых путей различной интенсивности. У пациенток с неразвивающейся беременностью выделения чаще всего имели сукровично - гноевидный характер. Отмечались также жалобы на слабость, головокружение, тошноту, рвоту.
При обследовании этой группы пациенток методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) урогенитальная инфекция была выявлена у 34 (56,6%) человек. Чаще всего выявляли Ureaplasma urealiticum -25 (41,6%) из обследованных беременных. Chlamidia trachomatis определяли у 14 (23,3%), Mycoplasma hominis - у 7 (11,6%) и Cytomegalovirus - у 12 ( 20%) обследованных женщин. Вагинальный кандидоз определяли у 23 человек, что составило 38,3%. У 19 пациенток мы выявили носительство вируса простого герпеса (ВПГ) I и II типа (31,6%) при отсутствии симптомов заболевания. Сочетание нескольких возбудителей определяли у 27 (45%) пациенток. При этом самыми частыми сочетаниями были Ureaplasma urealiticum и Chlamidia trachomatis; Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum, а также сочетание этих инфекций с цитомегаловирусом и ВПГ I и II типов.
При определении гормонального профиля крови гиперандрогения выявлена у 22 (36,6%) пациенток. Уровень тестостерона в крови пациенток с гиперандрогенией находился в пределах от 1,6 нг/мл до 1,25 нг/мл и в среднем составил 1,45 (1,385- 1,585) нг/мл (норма 0,1-1,2 нг/мл). ДГЭА-с в крови пациенток с гиперандрогенией повышался от 3,88 мкг/мл до 4,56 мкг/мл и в среднем составил 4,21 (4,075+4,395) мкг/мл (норма 0,8-3,6 мкг/мл). Средние уровни тестостерона и ДГЭА в крови у женщин без гиперандрогении составили 0,83 (0,54+1,0) нг/мл и 2,37 (1,8+2,67) мкг/мл соответственно, при этом различие значений концентраций тестостерона и ДГЭА-с у пациенток 2-ой группы с наличием и без гиперандрогении было достоверно (р 0,001) (Рис. № 1).
Снижение прогестерона в крови выявилось при обследовании у 11 (18,3%) женщин, а уровень его составлял от 20 до 31 нмоль/мл, в среднем - 27,6 (23,8-30,1) нмоль/мл (норма 35 - 281). У 5 (8,%) женщин отмечалось снижение прогестерона крови при повышенной концентрации тестостерона и ДГЭА-с. У 1 пациентки отмечено пятикратное увеличение антитиреоидных антител, что объяснялось наличием хронического аутоиммунного тиреоидита. До момента обследования 7 (11,6%) пациенток получали препараты прогестерона (Дюфастон, Утрожестан) для коррекции и лечения прогестерондефицитных состояний. Глюкокортикоидные препараты (Метипред, Дексаметазон) с целью коррекции гиперандрогении до момента обследования не принимала ни одна из обследуемых пациенток.
Нами была обследована система гемостаза у 50 пациенток второй группы. При этом были получены следующие данные: Среднее значение фибринолитической активности плазмы (ФАЛ) составило - 297 (269-316) мин, АЧТВ - 32 (29-39,5) сек, РФМК - 3 (3-3,5), Фибриногена - 2 (1,8-2) г/л, ПТИ -102 (94,5-108) сек., количество тромбоцитов - 258 (221-283) хЮ9/л., r+k - 20 (18-21) мм, ma - 48 (46 -50) мм, И.Т.П. - 10,6 (9,8-12,3) усл.Ед., агрегация тромбоцитов с АДФ10% - 45 (40,5 49,5)%. Нами так же выявлено 3 пациентки с положительной- реакцией на- волчаночный антикоагулянт (ВА) и наличие антифосфолипидных антител (АФА), которые в дальнейшем были исключены из исследования.
При выявлении причин гипергомоцистеинемии производилось определение частоты встречаемости мутации фермента МТГФР:
Гетерозиготную мутацию фермента . МТГФР (приводящую к его термолабильности (677С-Т)) выявили у 33 пациенток, что составило 55%. Гомозиготная форма мутации МТГФР не встретилась ни в одном из случаев.
При изучении частоты встречаемости других мутаций факторов свёртываемости крови выявлено 11 пациенток (18,3%) с мутацией фактора V (Leiden, точечная мутация 1619G - А) и 1 пациентка (1,6%) с мутацией фактора II - протромбина (20210G - А). Сочетание мутаций факторов свёртывания крови встречалось у 7 (11,6%) из обследованных пациенток. Эти данные совпадают с данными современной литературы о частоте этих мутаций у пациенток, с фетальными потерями в первом триместре беременности.
Гипергомоцистеинемия обнаруживалась в Л 00% случаев исследования.
Международная! норма уровня гомоцистеина находится в пределах 5-10 мкг/л [91]. Лёгкая степень гипергомоцистеинемии (от 15 до 30 мкг/л) была выявлена нами у 26 (43,3%) обследованных пациенток с прервавшейся беременностью, средняя степень гипергомоцистеинемии (от 30 до 50 мкг/л) наблюдалась у 31 (51,6%) обследованных пациентки этой группы. Тяжёлая степень гипергомоцистеинемии (выше 50 мкг/л) выявилась- у 3 (5%) пациенток.
Среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови у пациенток с прервавшейся беременностью составило 34,3 (23,75-41,04) мкг/л, что в 3,5-4 раза больше нормального значения. Разброс значений концентрации гомоцистеина составил от 15,85 до 62,84 мкг/л. У одной пациентки с прервавшейся беременностью концентрация гомоцистеина в плазме крови составила 90,7 мкг/л. Впоследствии у неё было выявлено носительство вирусного гепатита С и пациентка была исключена из группы исследованных женщин.
Среднее значение концентрации гомоцистеина крови в зависимости от срока прерывания беременности показано в рисунке № 2. Так, среднее значение концентрации гомоцистеина у беременных с прервавшейся беременностью при сроке до 5 недель составляло 29,9 (27,7-49,22) мкг/л, от 6 до 8 недель - 34,3 (26,34-40,22) мкг/л, от 9 до 12 недель - 34,7(22,67-40,55) мкг/л.
Из рис.2 видно, что различия в средней концентрации гомоцистеина в плазме крови у женщин с прервавшейся беременностью в зависимости от срока прерывания беременности незначительные, хотя отмечается тенденция к увеличению концентрации гомоцистеина в плазме крови при прерывании беременности в более поздние сроки. При сравнении величин разница была недостоверной (р 0,05).
Выявлено, что у женщин с прервавшейся беременностью среднее значение концентрации гомоцистеина в плазме крови было достоверно больше (р 0,004) при наличии гетерозиготной мутации МТГФР, чем при отсутствии изменений этого фермента (см. рисунок №3).
Так, средняя концентрация гомоцистеина в плазме крови у беременных с прервавшейся беременностью с наличием мутации в ферменте МТГФР составила 42,54 (32,41-52,75)мкг/л, в то время как у беременных без мутации в ферменте - 29,61 (22,67-37,30) мкг/л. (р 0,05)
Из числа обследованных беременных с прервавшейся беременностью нами была выделена подгруппа женщин, у которых были исключены наличие урогенитальных инфекций и гормональных нарушений, у которых определялась концентрация гомоцистеина крови. Мы выявили 14 таких пациенток, что составило 23,3%. В этой подгруппе женщин средняя концентрация гомоцистеина крови составила 23,67 (20,29-29,23) мкг/л, в то время как у оставшихся пациенток этой группы средняя концентрация гомоцистеина составила 37,36 (29,28-44,20), а разница значений была достоверна (р 0,003).
При анализе результатов нами было отмечено, что у больных с прервавшейся беременностью при наличии гиперандрогении уровень гомоцистеина крови был достоверно (р 0,001) выше, чем у обследованных пациенток без гиперандрогении. Так, средний уровень гомоцистеина плазмы крови у женщин с прервавшейся беременностью при наличии гиперандрогении составил 41,47 (37,30-49,22) мкг/л, в то время как у пациенток без гиперандрогении - 28,95 (22,67-35,03) мкг/л (см. рисунок № 4).
Сравнительные характеристики обследуемых групп
Нами было проведено сравнение частоты встречаемости урогенитальной инфекции в различных исследуемых группах. Так, при обследовании пациенток методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) урогенитальная инфекция была выявлена у 34 пациенток (56,6%) 2-ой группы и у 21 пациентки (35%) 1-ой группы. Чаще всего выявлялась Ureaplasma urealiticum как во 2-ой так и в 1-ой группах -25 (41,6%) и 8 (13,3%) из обследованных пациенток соответственно. Chlamidia trachomatis, так же входила в число наиболее часто определяемых микроорганизмов у пациенток 2-ой группы - у 14 (23,3%) пациенток, по сравнению с 1-ой группой-у 4 (6,6%) пациенток. Mycoplasma hominis встречалась примерно одинаково во 2-ой и 1-ой обследованных группах - у 7 (11,6%) и у 5 (8,3%) из обследованных пациенток соответственно.
Вагинальный кандидоз определяли в достаточно высоком проценте случаев в обеих исследуемых группах, однако наиболее часто во 2-ой группе пациенток - у 23 человек, что составило 38,3%. В 1-ой группе это значение составляло 28,3 % - у 17 обследованных.
В обеих обследованных группах выявилась высокая частота встречаемости вирусной инфекции, такой как ВПГ I и II типа, ВПЧ, Cytomegalovirus. Носительство вирусной инфекции так же было наиболее распространено во второй исследуемой группе. Так, Cytomegalovirus был обнаружен у 12 (20%) из обследованных пациенток 2-ой группы, в сравнении с 5 (8,3%) в 1-ой группе. У 19 пациенток 2-ой группы мы выявили носительство ВПГ I и II (31,6%) при отсутствии симптомов заболевания. Подобная вирусная инфекция встречалась у 15 пациенток (25%) пациенток 1-ой группы.
В 1 - ой группе носительство ВПЧ выявлено в одном случае (1,6%), а во второй группе у 4 (6,6%) из обследованных пациенток.
Самыми частыми сочетаниями в первой и второй исследуемых группах были Ureaplasma urealiticum и Chlamidia trachomatis, Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealiticum, а также сочетание этих инфекций с цитомегаловирусом и ВПГ I и II. При этом сочетание урогенитальной инфекции определялось у 27 (45%) пациенток 2-ой группы и у 13 (21,6%) пациенток 1-ой группы.
Данные частоты встречаемости УГИ в обследуемых группах больных мы представили на рисунке № 14.
Из диаграммы № 11 видно, что наиболее часто урогенитальная инфекция выявлялась в группе пациенток с прервавшейся беременностью (2-я группа), где также наиболее часто выявлялось сочетание различных видов возбудителей.
Пациенткам с сохранённой беременность во втором триместре проводено лечение урогенитальной инфекции.
При определении гормонального профиля крови гиперандрогения определялась у 22(36,6%) пациенток 2-ой группы и у 13 (21,6%) пациенток 1-ой группы. Уровень тестостерона в крови пациенток с гиперандрогенией 2-ой группы в среднем составил 1,45 (1,385+1,585) нг/мл, 1-ой группы - 1,4 (1,32-И ,47) нг/мл (норма 0,1-1,2 нг/мл). ДГЭА-с в крови пациенток с гиперандрогенией во 2 - ой группе в среднем составил 4,21 (4,075+4,395) мкг/мл, а в 1-ой группе 4,12 (3,93+4,23) мкг/мл (норма 0,8-3,6 мкг/мл). Средние уровни тестостерона в крови у пациенток без гиперандрогении составили 0,83 (0,54+1,0) нг/мл во второй, 0,74 (0,49+0,91) нг/мл в 1-ой и 0,46 (0,28+0,65) нг/мл в контрольной группе пациенток. Средние уровни ДГЭА-с в крови у пациенток без гиперандрогении составили 2,37 (1,8+2,67) мкг/мл во второй, 1,70 (1,37+2,31) мкг/мл - в 1-ой и 1,13 (0,97+1,37) мкг/мл в контрольной группе пациенток, соответственно. При этом различие значений концентраций тестостерона и ДГЭА-с у пациенток в 1-ой и во 2-ой группах с наличием и без гиперандрогении было достоверно (р 0,001). Анализируемые данные представлены на рисунке №15.
Мы можем сделать заключение, что наиболее часто гиперандрогения встречалась в группе пациенток с прервавшейся беременностью. Однако, разница между значениями в концентрациях тестостерона и ДГЭА-с у пациенток с гиперандрогенией в 1-ой и 2-ой исследуемой группах была недостоверной (р 0,05), в отличие от значений концентраций этих гормонов в исследуемых группах у пациенток без гиперандрогении. В этом случае отмечалось достоверное различие (р 0,05) в концентрациях тестостерона и ДГЭА-с, при наибольшем их среднем значении во 2-ой группе (тестостерон 0,83 (0,54- 1,0) нг/мл, ДГЭА-с - 2,37 (1,8-2,67) мкг/мл) и наименьшем в контрольной группе (тестостерон - 0,46 (0,28 -0,65) нг/мл, ДГЭА-с - 1,13 (0,97-1,37) мкг/мл.
Пациенткам с гиперандрогенией мы проводили гормональную терапию Дексаметазоном 250 мкг (/4 т) в сутки. При выявлении прогестерондефицитного состояния пациенткам проводили терапию препаратом натурального прогестерона «Утрожестан» в дозе 300 мг в сутки.
При сравнении показателей в исследуемых группах были выявлены определённые сдвиги в различных звеньях системы гемостаза.
При оценке изменений суммарной активности факторов свёртывания крови (АЧТВ, ПИ) отмечалось умеренное увеличение активности во 2-ой группе пациенток. При сравнении показателей суммарной активности увеличение её во 2-ой группе был достоверно (р 0,05). Концентрация фибриногена была достоверно ниже так же во 2-ой группе (р 0,05).
Исследование агрегационной активности тромбоцитов позволило выявить достоверное (р 0,05) увеличение её в группе пациенток с прервавшейся беременностью в сравнении с контрольной группой, хотя показатели и находились в пределах нормы. Учитывая полученные данные, пациенткам этой группы проводилась дезагрегантная терапия Курантилом в дозе 25 мг 3 раза в день, курсом в 7 - 10 дней.
У пациенток 2-ой группы отмечено увеличение времени фибринолиза, что свидетельствует об умеренно выраженной блокаде фибринолитической активности, а разница числовых значений была достоверна (р 0,05).
В целом, изменения гемостаза в группе пациенток с прервавшейся беременностью отражают развитие гиперкоагуляции на фоне снижения фибринолитической активности, однако носят компенсаторный характер.
Сводные данные о состоянии системы гемостаза в исследуемых группах пациенток представлены в таблице №9
Исследование состояния суммарной активности факторов свёртывания не выявило существенных различий в гемостазе в 1-ой группе пациенток до и после витаминотерапии, а также в контрольной группе, а комбинация цифровых значений свидетельствовала о достаточной коагулянтной активности факторов свёртывания, составляющих внутренний механизм свёртывания крови. Концентрация фибриногена также не претерпевала существенных изменений.
Исследование агрегационной активности тромбоцитов при стимуляции АДФ не выявило достоверного (р 0,05) отличия в 1 -ой группе пациенток до и после витаминотерапии, а также в контрольной группе. Эти значения находились в пределах физиологической нормы.
При исследовании фибринолитического звена системы гемостаза отмечено недостоверное (р 0,05) увеличение активности фибринолиза после витаминотерапии в 1-ой группе, которые отличались от контроля так же недостоверно (р 0,05). Данные о состоянии системы гемостаза в группе пациенток с сохранённой беременностью до и после витаминотерапии представлены в таблице № 10
