Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литературы CLASS 11
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования
2.1. Общая клиническая характеристика больных 43
2.2. Методы исследования 59
Глава 3. Результаты проведенного исследования
3.1. Результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования больных с бесплодием, обусловленным функциональной гиперпролактинемией 67
3.2 Лечение больных с бесплодием и гиперпролактинемией 76
3.3. Особенности течения беременности у больных с функциональной гиперпролактинемией 86
3.4. Особенности течения родов и перинатальные исходы у женщин с бесплодием и функциональной Гиперпролактинемией 91
Глава 4. Обсуждение результатов исследований 99
Выводы 118
Практические рекомендации 120
Список литературы 121
- Общая клиническая характеристика больных
- Результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования больных с бесплодием, обусловленным функциональной гиперпролактинемией
- Лечение больных с бесплодием и гиперпролактинемией
- Особенности течения родов и перинатальные исходы у женщин с бесплодием и функциональной Гиперпролактинемией
Введение к работе
Актуальность проблемы. По данным ВОЗ, частота бесплодных браков колеблется в широких пределах и в настоящее время не имеет тенденции к снижению. Зарегистрированная частота бесплодных браков в разных странах в настоящее время составляет от 10 до 20% (44,62,73).
Определение структуры бесплодного брака в различных популяциях -задача очень сложная, и вместе с тем, имеющая важное медико-социальное значение. Анализ показателей частоты и структуры бесплодного брака позволяет сделать выводы о репродуктивном здоровье людей детородного возраста, состоянии медицинской помощи, социальных факторах и генетической отягощенности популяции. Эти показатели могут служить основанием для организационных мероприятий не только по борьбе с бесплодием, но, что гораздо важнее, - по его профилактике.
Согласно определению ВОЗ (1993), бесплодие - серьезная проблема репродуктологии, при которой имеется крайне редкое сочетание социального, психического неблагополучия и практически всегда физического нездоровья в семье. К социальным последствиям бесплодного брака относятся: снижение социальной активности наиболее работоспособной группы населения; резкое повышение числа разводов среди данного контингента; неблагоприятное влияние на демографическую ситуацию в государстве. Программой ВОЗ по репродукции человека было рекомендовано проведение эпидемиологических
исследований, которые позволили бы определить частоту и этиологическую структуру бесплодия, стандартизировать обследование супружеских пар, оценить существующие и разработать новые методы лечения различных форм бесплодия.
Если учесть, что семья - это основа государства и находится под его защитой, то проблема бесплодия приобретает еще и государственное значение. Об исключительной социальной ценности семьи гласит и основной закон каждого государства - Конституция, в которой записано: "материнство, детство и семья находятся под защитой государства" (Конституция ЙР, статья 29). Поэтому, изучение частоты и структуры бесплодия у женщин, выяснение причин его развития, разработка методов эффективной терапии имеет не только медико-социальное, но и государственное значение.
Проблема бесплодного брака является актуальной и в Йеменской республике. В большинстве йеменских семей независимо от числа детей в ней, рождение очередного ребенка воспринимается с радостью, поскольку именно ребенок становится гарантом прочности, стабильности и уравновешенности в семье. Напротив, отсутствие ребенка (особенно сына), бесплодие женщины (именно женщины, а не мужчины) может привести к разрушению семьи и брака, нередко к унижению женщины, ее трагедии. В связи с большим количеством родов у йеменских женщин, для этого государства важным является не только решение проблемы первичного бесплодия, но и вторичного бесплодия у
многорожавших женщин.
К сожалению, мы до сих пор не располагаем данными о частоте вторичного бесплодия среди многорожавших женщин Йемена, нет информации о социальной значимости данной патологии.
Можно предположить, что одним из ведущих факторов развития нарушений репродуктивной функции в этой группе больных является повышение концентрации пролактина в плазме крови. Последнее нередко связано с нарушением функции гипофиза, а также с длительной лактацией у йеменских женщин, которые традиционно кормят своего ребенка грудью более 2-х лет. Помимо этого, гиперпролактинемия может быть следствием перманентных стрессовых состояний, характерных для йеменских женщин (психоневрологические расстройства, комплексы неполноценности, низкий материальный уровень и др.). Как известно, основным методом лечения гиперпролактинемии является применение агонистов дофамина, которое приводит к восстановлению менструальной функции у 90%, репродуктивной функции у 30 - 70% женщин. Однако, эффективность препаратов данной группы недостаточно изучена у многорожавших женщин, нет сведений о применении препаратов в зависимости от числа беременностей, возраста женщины, возможных осложнений фармакотерапии гиперпролактинемии, недостаточно информации о влиянии препарата на течение беременности, развитие плода и состояние новорожденного.
Все вышеизложенное диктует необходимость проведения комплексного медико-социального исследования, целью которого является повышение эффективности терапии бесплодия, обусловленного гиперпролактинемией.
Цель исследования: Оптимизировать диагностику и лечение гиперпролактинемии у женщин с первичным и вторичным бесплодием.
Задачи исследования:
- Изучить частоту и структуру бесплодного брака в Йеменской Республике.
Определить основные причины формирования функциональной гиперпролактинемии у женщин с бесплодием.
Оценить особенности клинического течения функциональной гиперпролактинемии у женщин с первичным и вторичным бесплодием.
Провести сравнительный анализ эффективности Парлодела и избирательных стимуляторов D2 рецепторов (Допергина) у женщин с первичным и вторичным бесплодием, обусловленным гиперпролактинемией.
- Изучить особенности течения беременности и оценить состояние
новорожденных у больных с функциональной гиперпролактинемией.
Научная новизна. На современном методическом уровне и на большом клиническом материале (4584 супружеские пары) впервые изучена структура бесплодия в Йеменской республике. Определен удельный вес функциональной гиперпролактинемии в генезе нарушений репродуктивной функции у йеменских женщин.
Проведен сравнительный анализ клинической эффективности и переносимости препаратов допергин (Lisuride) и бромокрептин. Изучены особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с функциональной ГП. Оценено состояние новорожденных, родившихся в результате индуцированных беременностей.
Практическая значимость работы.
На основании полученных результатов разработан и предложен для практического здравоохранения Йеменской республики алгоритм ведения женщин с бесплодием, обусловленных гиперпролактинемией. Оценена клиническая эффективность препаратов агонистов допамина, оптимизированы методы лечения больных с бесплодием, обусловленным гиперпролактинемией. Изучено течение беременностей, наступивших на фоне применения агонистов дофамина, оценено состояние новорожденных, родившихся вследствие этих беременностей.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-В структуре нарушений генеративной функции в Йеменской Республике доминирует эндокринное бесплодие;
-Особенности клинической картины заболевания, тип нарушения менструальной функции, наличие симптома галактореи не зависят от длительности бесплодия и уровня содержания пролактина в крови
-Клиническая эффективность и переносимость Допергина и Парлодела сопоставимы. Препараты взаимозаменяемы при резистентности к одному из них.
-Особенности течения беременности и состояние новорожденных у пациенток с гиперпролактинемией соответствует таковым у здоровых женщин.
Апробация диссертации и внедрение результатов исследования в практику.
Основные положения диссертации доложены на совместной практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии РМАПО и врачей 72 ГКБ (Москва, май, 2005 год), Йеменской научной конференции (Йемен, Тайз, октябрь, 2002).
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе больниц Йемена.
Общая клиническая характеристика больных
Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (зав. кафедрой профессор Подзолкова Н.М.), гинекологического отделения генеральной больницы Аль-Гомхуры г. Тайз, Йемен.
В процессе скринингового клинического обследования 4584 супружеских пар Йемена бесплодие в браке выявлено у 550 (12%) пар.
В основу работы положен анализ клинических наблюдений за 550 супружескими парами, страдающих бесплодием различного генеза.
У всех супружеских пар проводили обследование, направленное на выявление причины бесплодия, которое включало: 1. Общеклиническое обследование (550) - изучение соматического и гинекологического анамнеза; - осмотр больных, включая гинекологическое обследование. 2. Ультразвуковые методы исследования: (550) - трансвагинальная эхография органов малого таза; 3. Рентгенологические методы исследования: - гистеросальпингография (158) рентгенологическое исследование, КТ и магнитно-резонансная томография гипофиза (170). 4. Эндоскопические методы исследования: - гистероскопия (65) - лапароскопия (150) 5. Обследование по тестам функциональной диагностики (550) 6. Изучение гормонального статуса пациенток (550) 7. Патоморфологическое исследование: - изучение стекол гистологических препаратов, полученных при хирургическом лечении больных (68). На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования было установлено следующее распределение больных по причинам бесплодия (таб 1). Как следует из данных, приведенных в таблице 1, эндокринные факторы являются ведущими среди причин женского бесплодия и составляют 48,9% от общего числа обследованных женщин репродуктивного возраста. Из 269 женщин с бесплодием эндокринного генеза у 170 (63,2 %) была обнаружена функциональная гиперпролактинемия. Именно группа больных с функциональной гиперпролактинемией и явилась предметом дальнейшего углубленного изучения. В результате проведенного обследования у 88(51,7%) больных с функциональной гиперпролактинемией отмечено вторичное бесплодие (первая группа), у 82(48,2%)) - первичное бесплодие (вторая группа). Группу сравнения составили 50 здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови (гормон определяли до возникновения беременности (рис.1) Обследовано 170 пациенток с бесплодием и гиперпролактинемией Первичное бесплодие (82 пациентки) Вторичное бесплодие (88 пациенток) Клиническое обследование (анамнез, ИМТ, гинекологическое исследование) Гормональное тестирование (пролактин, ТТГ) и по показаниям (ЛГ, ФСГ, Т3,Т4, тестостерон, кортизол, эстрадиол) Рентгенологическое обследование (рентген области турецкого седла, ГСГ) и по показаниям проведение МРТ и компьютерной томографии УЗИ органов малого таза (100%), молочных желез (54,1%), щитовидной железы (4,7%) Гистероскопия (14,7%), лапароскопия (23,5%)
В контрольную группу вошли 50 здоровых женщин репродуктивного возраста
Сравнительный анализ показал, что одними из основных клинических проявлений функциональной гиперпролактинемии, кроме бесплодия, которым страдали все обследованные, были: галакторея, выявленная у 60 больных, что составило 35,6% и нарушения менструального цикла - отмеченное у 138 обследованных (81,2%).
Следует отметить, что галакторея значительно чаще отмечалась у больных с вторичным бесплодием (первая группа). Так, в первой группе обследованных галакторея была выявлена у 52 больных, что составило (59,1%), и лишь у 8 больных второй группы (9,8%). У всех обследованных галакторея определена с начала заболевания. (Рис.2) 1 группа
2 группа наличиесимптома галактореи отсутствие симптома галактореи Рис.2. Частота симптома галактореи у больных с функциональной гиперпролактинемией.
Нарушения менструального цикла отмечались в виде олигоменореи, выявленной у 126 (74,1%), аменореи - 7 (4,2%), полименореи - 5 (2,9%). Как следует из данных таблицы 2 и рис.3, значимых различий в характере менструального цикла в обеих группах больных не отмечено. В первой группе пациенток частота олигоменореи была чуть выше, чем у женщин 2 группы.
лигоменорея ВАменорея ППолименорея ПРег. Цикл I
Рис.3. Частота нарушений менструальной функции у больных функциональной гиперпролактинемией.
Результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования больных с бесплодием, обусловленным функциональной гиперпролактинемией
Проанализированы результаты клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, а также оценена эффективность терапии 170 женщин репродуктивного возраста с бесплодием, обусловленным функиональной гиперпролактинемией.
Первую группу составили женщины со вторичным бесплодием - 88 (51,7%), вторую группу - женщины с первичным бесплодием - 82(48,2). Контрольная группа включала 50 здоровых женщин репродуктивного возраста с «нормальным» уровнем пролактина в крови.
В результате объективного обследования у большинства больных выявлен нормостенический тип телосложения. Индекс массы тела Кетле по формуле Вгеу показал нормальный ИМТ у 160 (94,1%) женщин. Ожирение I ст и гиперстенический тип телосложения выявлен лишь в 10 наблюдениях (5,9%).
Степень выраженности гирсутизма оценена по шкале Ferriman и Galwey (1961). Средние показатели гирсутного числа составили 4,9±0,6 баллов. Однако, у 46 больных (27,1%) было выявлено повышенное оволосение, хотя гирсутное число не превышало нормы. У 8 больных (4,7%) было выявлено повышение степени оволосения, при этом гирсутное число составило в среднем 13,01±0,5 баллов. Сравнение гирсутизма, как одного из проявлений гиперандрогении, у больных первой и второй группы продемонстрировало большее количество женщин с повышенным гирсутным числом у пациенток с первичным бесплодием (30,4% и 69,6% соответственно).
При оценке состояния молочных желез степень их развития соответствовала 3-5 по Tanner, пальпаторно в 28,6% случаев выявлена их болезненность и нагрубание.
По данным эхографического исследования молочных желез диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии диагностирована у 50 (29,4%) больных; узловая форма - в 6(3,5%) наблюдениях. У остальных обследованных (67,1%) структура молочных желез по данным эхографии соответствовала норме. При этом частота фиброзно-кистозной мастопатии в три раза чаще встречалась у пациенток с первичным бесплодием (43,2% и 14,6%, соответственно).
При эхографическом исследовании органов малого таза патологические изменения внутренних половых органов были обнаружены у 73 (42,9%) обследованных. Среди структурных изменений выявлены: кистозные изменения яичников - 28 (16,5%), кисты яичников - 12 (7,1%), симметричное уменьшение размеров яичников с минимальным развитием фолликулярного аппарата - 22(12,9%). Сравнительный анализ показал, что в первой группе обследованных подобные нарушения встречались достоверно реже (р 0,05) (таб. 10).
Наиболее частыми изменениями матки, выявленными по данным УЗИ, была ее гипоплазия I ст., которая встречалась у 47 больных (27,6%). Закономерно, что данная патология достоверно чаще выявилась у женщин 2й группы (35,4% и 20,5%, соответственно).
Данные гистеросальпинографии свидетельствовали о проходимости обеих маточных труб у всех больных основных и контрольной группы. Лишь у одной больной отмечалась непроходимость одной маточной трубы (в анамнезе внематочная беременность). Однако, у 24 (14,1%) больных по данным гистеросальпингографии были выявлены признаки спаечного процесса в малом тазу в виде смещения матки от центра малого таза, неравномерного распределения контрастного вещества в малом тазу.
Гистероскопия произведена 25(14,7%) женщинам с наличием внутриматочных вмешательств в анамнезе для оценки состояния эндометрия или в случае подозрения на патологию полости матки (по данным УЗИ). По данным гистероскопии и, в последующем, морфологического исследования в 64% наблюдений эндометрий соответствовал фазе пролиферации или секреции (в зависимости от времени выполнения гистероскопии. У 9 (36%) больных были выявлены пролиферативные процессы различной степени выраженности: железисто-фиброзная гиперплазия - у 4(16%), полипы эндометрия - у 3(12%), полипы цервикального канала - у 2(8%). Значимых различий между группами не отмечено.
Лечение больных с бесплодием и гиперпролактинемией
Лечение функциональной гиперпролактинемии проводили наиболее часто используемыми в ИР препаратами аналогами дофамина: бромокриптином (парлодел), и lisurid (допергин).
В ходе выполнения работы анализировали сравнительную эффективность препаратов, в связи с чем больные основных групп условно выделены в 2 подгруппы. В 1-й клинической группе (женщины со вторичным бесплодием) допергин получали 64, парлодел - 24 больные. Во второй клинической группе (пациентки с первичным бесплодием) допергин получали 60 обследованных, парлодел - 22 (таб.13).
Лечение парлоделом проводили 46 (30,9%) пациенткам в дозировке 0,625мгх1раз в сутки в течение 1-7 дней с последующим увеличением дозы препарата каждые 3-5 дней на 0,625 или 1,25мг под контролем уровня пролактина и индивидуальной переносимости препарата. К концу первого месяца лечения суточная доза препарата составила 5-7,5мг, которую больные принимали в течение 1 -6 месяцев.
Лечение допергином проводили 124 пациенткам в дозировке 0,1x1 раз в сутки с последующим увеличением дозы препарата ежедневно на 0,1мг в течение 3 дней. Суточная доза препарата через 3 дня составила 0,3мг, которую больные принимали в течение 1-6 месяцев под контролем ПРЛ сыворотки крови и индивидуальной переносимости препарата. Критериям прекращения приема препаратов (парлодела и допергина) являлись снижение/нормализация уровня ПРЛ в крови, прекращения галактореи, нормализации менструального цикла, восстановление овуляции и наступление беременности. Оценка эффективности лечения больных основывалась на нормализации лабораторных показателей (ПРЛ в сыворотке крови) и клинических параметров: восстановление регулярного менструального цикла, овуляции, прекращение галактореи, устранение связанных с гиперпролактинемией, эндокринно-обменных и личностных нарушений, наступление беременности. Сравнительный анализ эффективности и переносимости препаратов производили на основании изучения результатов от 1 мес. до 6 мес. лечения и через 6 мес. после окончания терапии.
Особенность распределения больных в зависимости от концентрации ПРЛ в сыворотке крови до лечения показало сравнимые показатели по подгруппам. Во второй подгруппе отмечено даже несколько большее количество больных с более низкими показателями ПРЛ (таб.14):
Изучение эффектиновсти терапии парлоделом и допергином через 1 месяц терапии показало, что снижение ПРЛ в сыворотке крови составило до 50% от исходных значений в обеих подгруппах. В результате у 65,9% больных 1й подгруппы и 64,9% больных второй подгруппы отмечена нормализация показателей ПРЛ в сыворотке крови. Через 2 мес. лечения нормализация уровня ПРЛ у больных первой и второй подгрупп констатирована в 93,4% и 94,1%, соответственно. Через 3 месяца терапии нормализация уровня ПРЛ в сыворотке крови произошла в 100% случаев как у больных первой, так и у больных второй подгруппы, составив в среднем 10,4±0,5нг/мл у больных первой подгруппы и 10,5±0,4нг\мл у больных второй подгруппы (рис.5).
Нормализация уровня ПРЛ в зависимости от длительности терапии аналогами дофамина. После отмены препаратов концентрация ПРЛ в сыворотке крови не превышала нормальных значений в течение последующих 6 месяцев. Таким образом, препараты допергин и парлодел бьши сравнимы по клинической эффективности, включая продолжительность отсроченного результата медикаментозного лечения.
Изучение особенностей менструального цикла у больных, получавших допергин и парлодел, показал следующее распределение больных с нарушением менструального цикла по подгруппам в начале лечения (таб.15).
Особенности течения родов и перинатальные исходы у женщин с бесплодием и функциональной Гиперпролактинемией
В результате наступившей в 117 случаях беременности у женщин основных групп - 4 закончились самопроизвольными выкидышами в 1 триместре, 3 — неразвивающимися беременностями. В роды вступили ПО женщин. Среди беременных контрольной группы 1 беременность прервалась самопроизвольно в раннем сроке, 1 была неразвивающейся. Таким образом, в роды вступили 38 женщин группы сравнения.
Из 110 женщин основной группы, вступивших в роды, срочные роды через естественные родовые пути имели место у 106 (96,3%) беременных, у 2(1,8%) -роды через естественные родовые пути были преждевременными, у 2(1,8%) — роды закончились в срок путем операции кесарева сечения (Таб.21). Из 38 женщин контрольной группы, вступивших в роды, своевременные самопроизвольные роды имели место в 36 (94,7%) наблюдениях, у 2 - срочные роды закончились операцией кесарева сечения.
Средняя продолжительность срочных самопроизвольных родов в первой подгруппе составила Зч 20мин±1ч 15 мин; во второй группе 9ч 10мин±1ч Юмин; контроле 7ч.30мин±0ч55мин. Продоллштельность своевременных родов у женщин основных групп статически отличалось (р 0,05). Средняя кровопотеря в III периоде родов у рожениц первой группы и контроле была физиологической и составила 210±10 мл и 250±20мл; во 2 - граничила с патологической, составив 360±45 мл. Однако, различия в величине кровопотери в послеродовом и раннем послеродовом периодах у женщин второй группы по сравнению с первой и контролем недостоверны (р 0,05). Преждевременные роды произошли через естественные родовые пути у 2(1,8%) беременных второй группы, при этом их продолжительность составила 5ч 10мин±40 мин. Женщины были первородящими, у всех было головное предлежащие плода. Кровопотеря составила 290=Ы 0 мл.
У 2 (1,7%) беременных основных групп срочные роды закончились операцией кесарева сечения в связи с тазовым предлежанием плода мужского пола у 1(0,9%)беременной 2-й группы; острой гипоксией плода у 1(0,9%) беременной 1-й группы. Оба оперативных вмешательств были произведены в экстренном порядке. Кровопотеря во время операции составляла 620±30мл у родильниц 1-й группы и 650±45 мл — у женщин 2-й группы (р 0,05). В контрольной группе обе операции были произведены в экстренном порядке в связи с клинически узким тазом (1(2,6%)), острой гипоксией плода (1(2,6%)).
Таким образом, достоверных различий в частоте, продолжительности срочных самопроизвольных родов и родов, закончившихся операцией кесарева сечения, а также послеродовой кровопотере между основными группами и контролем не отмечено (р 0,05). Однако, у беременных второй группы достоверно чаще отмечаются преждевременные роды по сравнению с 1 группой и контролем.
Необходимо отметить отсутствие достоверных различий в частоте осложнений, возникших у женщин основных и контрольной групп. Исключения составляют такие осложнения, как первичная слабость родовой деятельности и ручное отделение и выделение последа, которое чаще встречалось у рожениц второй группы по сравнению с первой и контролем (р 0,05) (таб.22).
Течение послеродового периода было изучено у ПО родильниц основных групп и у 38 - группы сравнения.
Физиологическое течение послеродового периода было отмечено у 100 (90,9%) родильниц с синдромом гиперпролактинемии (59 (90,8%) - 1 подгруппа и 41 (91,1%) - 2 подгруппа). У 10 (9,1%) родильниц (6(9,2%) и 4(8,9%), соответственно) течение послеродового периода было осложнённым.
Наиболее часто встречающимися осложнениями после родов явились субинволюция матки у 3(2,7%) и эндометрит у 7(6,4%) (таб.23). Достоверных различий между основными группами и контролем выявлено не было (р 0,05). Во всех случаях отмечалась положительная динамика на фоне антибактериальной и противовоспалительной терапии.
Изучение особенностей лактации у родильниц основных и контрольных групп показало, что в основных группах ни в одном случае не была отмечена гипогалактия, в отличие от родильниц группы сравнения (р 0,05). У каждой Зй родильницы (38,5%) первой и каждой 2-й родильницы (42,2%) второй группы была выявлена выраженная лактация. У остальных родильниц основных групп была отмечена умеренная лактация. В группе сравнения выраженная лактация не отмечена ни в одном случае, у 34 (89,5%) родильниц из 38 женщин отмечалась умеренно выраженная лактация, и у 4 (10,5%) - гипогалактия.
