Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. Патогенетическое обоснование современных принципов лечения
эндометриоза (обзор литературы) 15
Современный взгляд на патогенетические механизмы развития эндометриоза 15
Патогенетическое обоснование современных принципов лечения эндометриоза 23
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 50
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Общая клиническая характеристика больных с наружным генитальным эндометриозом 65
Анализ клинико-лабороторно-инструментальных показателей у больных с наружным генитальным эндометриозом до медикаментозного лечения, в зависимости от стадии распространения заболевания 72
Клинико-лабораторно-инструментальный анализ показателей у больных с наружным генитальным эндометриозом на фоне комбинированного лечения 96
Оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей на фоне комбинированного лечения, в состав которого входила терапия мифепристоном 99
Оценка клинико-лабораторно-инструментальных показателей на фоне комбинированного лечения, в состав которого входила терапия золадексом 112
3.4. Сравнение клинической эффективности комбинированного лечения
больных с наружным генитальным эндометриозом, в зависимости от
вида медикаментозной терапии 122
3.5. Клиническая характеристика и ангиогенный статус больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием: восстановление
фертильности после комбинированного лечения мифепристоном 134
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 146
ВЫВОДЫ 169
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 171
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 174
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
а-ГнРГ - агонисты гонадотропин-рилизинг гормона
АД - артериальное давление
АКТГ - адренокортикотропный гормон
АР - андрогеновые рецепторы
ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза
ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ЗГТ - заместительная гормональная терапия
ИЗППП - инфекционные заболевания, передаваемые половым путем
ИЛ-1 - интерлейкин 1
ИЛ-1(3 - интерлейкин 1р
ИЛ-6 - интерлейкин 6
КОК - комбинированные оральные контрацептивы
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ME - международные единицы
МПА - медроксипрогестерона ацетат
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
НЛФ - недостаточности лютеиновой фазы
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства
ПГ - простагландины
nTG2 - простагландины G2
ПГН2 - простагландины Н2
ПГЕ2 - простагландины Е2
ПЖ - перитонеальная жидкость
ПМС - плотность микрососудов
ПР - прогестероновые рецепторы (А и В)
СМЭР - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
рСЭФР PI - растворимые рецепторы 1 типа к сосудисто-эндотелиальному
фактору роста-А
рСЭФР Р2 - растворимые рецепторы 2 типа к сосудисто-эндотелиальному
фактору роста-А
СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста
СЭФР-А - сосудисто-эндотелиальный фактор роста-А
СЭФР Р1 - тканевой рецептор 1 типа к сосудисто-эндотелиальному фактору
роста-А
СЭФР Р2 - тканевой рецептор 2 типа к сосудисто-эндотелиальному фактору
роста-А
Т - тестостерон
ТНФ-а - альфа фактор некроза опухоли
ТТГ - тиреотропный гормон
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФРФ - фактор роста фибробластов
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
Хс-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
Хс-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
ЦОГ - циклооксигеназа
ЦОГ-1 - циклооксигеназа 1 типа
ЦОГ-2 - циклооксигеназа 2 типа
Э2 - эстрадиол
ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона
ЭР - эстрогеновые рецепторы
Вах - активатор апоптоза
BCL-2 - ингибитор апоптоза
CYP 19- ген ароматазы
FasL - активатор апоптоза
HRE - гормончувствительные элементы
Ru486 - мифепристон
SF-1 - стероидогенный фактор 1
Р-450 - цитохром
17 fi -HSD-II-типа - 17 В гидроксистероиддегидрогеназа II типа
R-ASRM - пересмотренная классификация Американского Общества
Репродуктивной медицины (1996)
Введение к работе
Актуальность проблемы
Согласно общепризнанному определению, эндометриоз — патологический процесс, характеризующийся ростом эктопического эндометрия за границами нормальной локализации слизистой оболочки тела матки, но с развитием ткани идентичной по структуре и функции с эутопическими клетками [43].
Эндометриоз является одним из наиболее частых гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста (от 12 до 50%) и занимает 3-е место после воспалительных заболеваний придатков матки и миомы [1,28]. Многочисленные исследования, касающиеся патогенеза эндометриоза, внесли определённую ясность в течение, диагностику и лечение заболевания, однако основные патогенетические механизмы развития заболевания не ясны.
В настоящее время в литературе продолжает дискутироваться целый ряд теорий происхождения эндометриоза. Однако, транслокационная (имплантационная) теория развития эндометриоза, которая впервые была предложена в 1921 году J.A. Sampson, в настоящее время является наиболее распространённой. Согласно этой теории, одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация» [105]. Считается, что в норме естественные защитные факторы обеспечивают «клиренс» «нормально регургитированного» эндометрия и развитие эндометриоза может осуществляться только при дополнительных условиях: -когда регургитированные эндометриальные ткани обладают повышенной способностью к адгезии и имплантации; - когда «защитные факторы» брюшины оказываются недостаточными [127].
В настоящее время при изучении эндометриоза уделяется особое внимание ангиогенезу и ангиогенным факторам роста, поскольку для
успешной имплантации и роста эндометриальной ткани требуется новообразование сосудов [16,32,138].
Процессы ангиогенеза контролируются за счёт действия ряда активаторов и ингибиторов. К числу ведущих активаторов ангиогенеза относятся факторы роста, принадлежащие к семейству сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), пептидные по структуре, обладающие схожими характеристиками и сродством к общим рецепторам [12,15].
К числу основных функций СЭФР относятся стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и регуляция проницаемости сосудов. Показано, что основным регулятором выработки СЭФР является локальная гипоксия [15]. В последнее время выделяется несколько классов рецепторов, участвующих во взаимодействии ангиогенных маркёров с клетками, в частности, СЭФР-А с клетками. Наиболее хорошо изученными являются рСЭФР Р1 и рСЭФР Р2, имеющие наибольшее сродство к СЭФР.
Очевидно, что эутопический эндометрий у больных эндометриозом существенно отличается от такового у здоровых женщин. Это может касаться различных изменений в его структуре, пролиферативной активности, концентрации молекул адгезии, цитокинов, факторов роста, экспрессии различных генов [120]. Наличие таких изменений приводит к возникновению своеобразного ангиогенного потенциала, который создаёт условия для имплантации эутопического эндометрия при ретроградном попадании его в брюшную полость во время менструации. Экстракция СЭФР-А в ПЖ из эндометрия может способствовать поддержанию ангиогенного потенциала и как следствие дальнейшему существованию гетеротопий на брюшине или стимулировать инициацию развития новых эктопических очагов [16].
Анализ литературных данных о современных способах терапии эндометриоза указывает на то, что существующие методы далеки от совершенства и не обеспечивают достижения стойкого клинического и научно доказанных положительных эффектов [160]. Разработка новых
методов лечения эндометриоза, возможна только с учётом патогенетических вариантов течения заболевания.
В настоящее время общепризнанными являются три основных метода лечения эндометриоза: 1) хирургический; 2) консервативный, включающий гормональную и вспомогательную, синдромную терапию; 3) комбинированный (хирургическое и консервативное лечение).
По мнению многих авторов, хирургическое удаление очагов эндометриоза представляет наиболее важный этап в комплексе лечебных мероприятий при поражении эндометриозом органов и структур малого таза [1,6,26,31,43,73]. Однако в настоящее время не вызывает сомнений необходимость комплексного подхода к лечению больных эндометриозом.
На сегодняшний день в комплексной терапии наружного генитального эндометриоза используются различные гормональные препараты: оральные контрацептивы, андрогены, антигонадотропины, агонисты ГнРГ, антиэстрогены, антигестагены [3,192].
В последнее время наиболее широко для лечения эндометриоидной болезни применяются агонисты ГнРГ. Использование агонистов ГнРГ создает обратимое гонадотропное состояние, обеспечивающее снижение уровня половых гормонов в крови, приводя к регрессии различных форм эндометриоза. В основе подобного эффекта а-ГнРГ лежит их способность после транзиторной стимуляции гонадотрофов гипофиза вызывать их рефрактерность к воздействию рилизинг-гормона. При лечении этими препаратами в условиях гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов [176]. Однако из-за выраженных эстрогендефицитных побочных эффектов (приливы, сухость во влагалище, остеопороз и др.) их применение ограничено [188]. Поэтому поиск новых препаратов для лечения эндометриоза без выраженных побочных эффектов является актуальным [76].
Одним из наиболее перспективных препаратов является антигестаген -мифепристон (Ru486) [72]. Мифепристон представляет собой синтетический
стероидный препарат для перорального применения. По своему
фармакологическому профилю он является ингибитором прогестерона,
проявляет сильные антипрогестагенные и незначительные
антиглюкокортикоидные свойства. В настоящее время выделяют несколько основных направлений применения антигестагенов (мифепристона): срочная контрацепция [84,132], регуляция менструального цикла, лечение эндометриоза, лейомиомы матки, рака яичников, эндометрия и предстательной железы [39,111,112,185,187]. Механизм, посредством которого непрерывное введение Ru486 вызывает состояние хронической ановуляции, до конца не ясен. Возможно, он связан с прогестиновой агонистичестической активностью Ru486 на гипоталамо-гипофизарную систему. Действуя, как прогестиновый агонист, он блокирует подъём ЛГ в середине цикла [178]. С другой стороны, путём изменения функционального качества эстрогеновых рецепторов, Ru 486 может действовать как неконкурирующий антиэстроген и нарушать нормальное стероидное воздействие на эндометриоидные имплантаты и на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему [126]. Учитывая, что в настоящее время при изучении эндометриоза уделяется особое внимание ангиогенезу и ангиогенным факторам роста [67,68], данные R. Greb и соавт. о прямом антиангиогенном действии мифепристона, приводящем к резкому уменьшению как содержания СЭФР-А, так и экспрессии мРНК СЭФР-А в эндометрии, могут служить обоснованием применения препарата для лечения данного заболевания [99].
Существуют многочисленные данные о клинической эффективности мифепристона, которые позволяют рассматривать его в качестве альтернативы агонистам ГнРГ и другим гормональным препаратам [39].
Результаты предварительных клинических испытаний мифепристона в лечении эндометриоза свидетельствовали о том, что доза мифепристона 100 мг в день в течение 3 месяцев приводила к регрессу заболевания, но без существенных изменений степени заболевания [126]. По другим данным при
приёме 50 мг мифепристона в день в течение 6 мес. наблюдалось уменьшение болей и 55%-ная регрессия эндометриоза [123].
В связи с этим, учитывая разный механизм действия агонистов ГнРГ и антигестагенов (мифепристона), возможно дифференцировать подход к выбору вида терапии для лечения эндометриоза, основываясь на клинической картине заболевания, а также возможных побочных эффектах во время проводимого курса терапии. Также представляет интерес исследование локального, тканевого ангиогенеза и оценка состояния показателей системного ангиогенеза на фоне различных видов комбинированной терапии у больных с наружным генитальным эндометриозом.
Всё вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Дифференцировать подход к выбору медикаментозной терапии при комбинированном лечении больных с наружным генитальным эндометриозом, хроническими тазовыми болями, бесплодием и измененными показателями системного и эндометриального ангиогенеза.
Задачи исследования
Изучить особенности клинического течения наружного генитального эндометриоза в зависимости от стадии распространения заболевания у больных репродуктивного возраста.
Провести сравнительный клинический анализ эффективности различных видов комплексной терапии наружного генитального эндометриоза.
Исследовать изменение функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системы на фоне терапии антигестагеном мифепристоном и агонистом ГнРГ золадексом.
Оценить содержание про- и антиангиогенных факторов: СЭФР-А, его рецепторов (рСЭФР Р1 и рСЭФР Р2) в сыворотке крови, в
перитонеальной жидкости, в эутопическом эндометрии у больных с наружным генитальным эндометриозом до медикаментозного лечения, в зависимости от стадии распространения заболевания.
Изучить влияние различных видов комбинированной терапии (мифепристон и золадекс) на ангиогенные факторы (СЭФР, рецепторы рСЭФР Р1 и рСЭФР Р2) в сыворотке крови женщин с наружным генитальным эндометриозом.
Обосновать дифференцированный подход к выбору вида терапии для лечения эндометриоза, основываясь на клинической картине заболевания, а также возможных побочных эффектах во время проводимого курса терапии.
Научная новизна
В исследовании сопоставлены показатели клинико-лабораторно-инструментальных методов обследования больных с наружным генитальным эндометриозом со стадией распространения заболевания согласно пересмотренной классификации Американского Общества Репродуктивной медицины R-ASRM (1996).
Проведён анализ эффективности комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза с использованием двух различных типов препаратов - мифепристона (антигестаген) и золадекса (агонист ГнРГ).
Исследовано содержание ангиогенных маркёров в сыворотке крови, перитонеальной жидкости и эутопическом эндометрии до медикаментозного лечения наружного генитального эндометриоза, в зависимости от стадии распространения заболевания.
Изучено влияние различных видов комбинированной терапии (мифепристон и золадекс) на факторы ангиогенеза (СЭФР, рецепторы рСЭФР Р1 и рСЭФР Р2) в сыворотке крови женщин с наружным генитальным эндометриозом.
Доказано, что частота восстановления репродуктивной функции зависит от изменения содержания СЭФР-А в сыворотке крови после комбинированного лечения. В группе больных, у которых СЭФР-А снижался после комбинированного лечения как мифепристоном, так и золадексом, в 63-69% случаев через 3-8 месяцев наступала самопроизвольная беременность. Частота возобновления болевого синдрома после комбинированного лечения связана с изменением содержания СЭФР-А в сыворотке крови: отсутствие рецидивов заболевания через 12 мес. после комбинированного лечения наблюдается у больных без изменения уровня СЭФР-А.
На основании проведённого исследования, принимая во внимание различный механизм действия препаратов, был разработан алгоритм для выбора вида комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза, основанный на клинической картине заболевания, а также возможных побочных эффектах во время проводимого курса лечения. С учётом изменения уровней ангиогенных факторов роста после комбинированного лечения больных с эндометриозом разработан прогноз в плане наступления беременности и рецидивов заболевания.
Практическая значимость
Результаты исследования позволят предложить в практику патогенетически обоснованный алгоритм ведения больных с наружным генитальным эндометриозом. Дифференцированный подход к назначению антигестагенов (мифепристон) и агонистов ГнРГ (золадекс) в качестве комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза, позволил повысить клиническую эффективность, а также уменьшить число побочных эффектов.
Усовершенствован традиционный алгоритм обследования больных с наружным генитальным эндометриозом, в который включены дополнительные специальные методы обследования: оценка содержания
ангиогенных маркёров в сыворотке крови до и после комбинированного лечения. Проведённое исследование даёт возможность информировать пациенток о вероятности наступления беременности и рецидивах заболевания, в зависимости от формы активности наружного генитального эндометриоза.
Основные положения, выносимые на защиту
Применение комбинированной терапии, включающей удаление очагов эндометриоза во время лапароскопии на I этапе и медикаментозной терапии мифепристоном или золадексом а на II этапе, у женщин с наружным генитальным эндометриозом приводит к регрессии болевого синдрома, рецидивов заболевания и к восстановлению фертильности.
Различный механизм воздействия препаратов мифепристона или золадекса позволяет осуществлять дифференцированный подход к выбору вида терапии для лечения перитонеальной формы эндометриоза, основываясь на клинических особенностях заболевания, а также возможных побочных эффектах во время проводимого курса терапии.
У больных с наружным генитальным эндометриозом имеются изменения системного, локального и тканевого ангиогенеза. Снижение СЭФР-А на фоне комбинированной терапии, включающей хирургическое и медикаментозное лечение мифепристоном или золадексом, наблюдаемое у 40-42% женщин в сыворотке крови, свидетельствовало о наиболее значимых клинических эффектах.
