Введение к работе
Актуальность проблемы. Невынашивание беременности остается одной из самых актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на большое количество проведенных в последнее десятилетие исследований и успехи, достигнутые в лечении преждевременного прерывания беременности, невынашивание по-прежнему является одной из самых главных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Его частота составляет по данным различных авторов 12-20% и не имеет заметной тенденции к снижению на протяжении последних лет (Э.К.Айламазян, 1997, Н.Г. Кошелева, 2006). Этиология невынашивания беременности разнообразна и многофакторна, так как, зачастую, прерывание беременности является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно по мере про-грессирования беременности.
Известно, что угроза прерывания беременности часто сопровождается гемодинамическими расстройствами в функциональной системе мать-плацента-плод, на фоне которых развиваются нарушения различных функций плаценты - транспортной, защитной, эндокринной и других. При этом в литературе встречаются разрозненные данные об особенностях кровообращения в плаценте при угрозе прерывания беременности, свидетельствующие о повышении резистентности кровотоку в бассейне маточных артерий (М.В.Медведев, 1999). Однако, комплексная оценка маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, включающая исследование венозного кровообращения плода, отсутствует.
В последние годы значительное количество исследований посвящены изучению детоксицирующей функции плаценты, имеющей непосредственное значение в поддержании в ней гомеостаза. Особую роль в этом процессе отводят глутатионзависимой антиоксидантной системе, включающей в себя ферменты II фазы детоксикации, ответственные за поддержание постоянного пула глутатиона. К ним относятся глутатион-Б-трансфераза, глутатионредуктаза и
4 глутатионпероксидаза. Изменение активности глутатионзависимой антиокси-дантной системы в крови беременных при различной патологии неоднократно описаны (В.А.Барабой и соавт., 1992, Н.К.Зенков и соавт., 2001), однако в тканях плаценты изучено недостаточно. Кроме того, было выявлено, что при преждевременных родах в плаценте происходит увеличение потребления и нарушение восстановления пула активного глутатиона. Однако, данные о содержании глутатиона и активности ферментов, участвующих в его метаболизме в плаценте на протяжении физиологической беременности и при угрозе ее прерывания в различные сроки исследованы не были. Уровень активности ферментов, ответственных за детоксицирующую функцию плаценты напрямую зависит от генов, кодирующих их синтез. Известно, что в плаценте присутствует лишь глутатион-8-трансфераза класса pi, синтез которой кодируется геном GST Р1, имеющим 3 аллельных варианта полиморфизма, кодирующих синтез фермента с различной активностью. В литературе отсутствуют данные о частоте встречаемости вариантов полиморфизма гена GST Р1 в тканях плаценты и зависимости активности ферментов глутатионзависимой антиокси-дантной системы от наличия того или иного варианта полиморфизма этого гена, а также об их связи с параметрами гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.
Цель исследования заключалась в комплексной оценке плацентарной функции, включающей изучение особенностей кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод и детоксицирующей функции плаценты у женщин с угрозой прерывания беременности и невынашиванием.
Задачи исследования:
-
Изучить и провести сравнительную оценку параметров гемодинамики в маточных артериях и артериях миометрия на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.
-
Сопоставить гемодинамические параметры в основных артериях плодово-плацентарной циркуляции на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.
-
Сравнить гемодинамические характеристики венозного кровообращения плода на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.
-
Изучить и сопоставить на протяжении беременности динамику показателей активности ферментов, участвующих в метаболизме глутатиона (глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы) в плаценте женщин при физиологическом течении беременности и невынашивании.
-
Определить в плацентах женщин при невынашивании встречаемость полиморфизма генов семейства GST(GSTP1, GSTM, GST Т) и частоту встречаемости функционально ослабленных сочетаний этих генов с активностью ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы.
-
Сопоставить гемодинамические характеристики артериального и венозного кровотока в функциональной системе мать-плацента-плод, активность глута-тионзависимых ферментов плаценты и вариантов полиморфизма генов кодирующих их.
Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено комплексное исследование показателей артериальной и венозной гемодинамики в сосудах функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении беременности при угрозе ее прерывания и невынашивании.
Выявлены патологические гемодинамические реакции в маточных артериях и сосудах миометрия при угрозе прерывания беременности, независящие от ее срока, характеризующиеся повышением резистентности маточному кровотоку. Установлена обратная корреляция между показателями сосудистого сопротивления в маточных артериях и ее периферических ветвях и данными ультразвуковой цервикометрии.
Показано, что в первой половине беременности при угрозе ее прерывания в функциональной системе матъ-плацента-плод наблюдаются компенсаторные реакции, направленные на облегчение притока оксигенированной крови к телу плода и его головному мозгу. Во второй половине беременности раз-
виваются патологические реакции кровообращения, свидетельствующие о затрудненном оттоке крови от тела плода.
Комплексно исследована глутатионзависимая антиоксидантная система плаценты при физиологаческом течении беременности и при невынашивании и впервые показано важное значение физиологических уровней активности глутатион-8-трансферазы (Г-S-T) глутатионпероксидазы (ГП) в плаценте для донашивания беременности. Выявлено, что снижение активности Г-S-T в плаценте коррелирует с высоким риском невынашивания. Показано, что низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена наличием функционально ослабленного сочетания аллелей GST Р1 в генотипе. Сниженная активность Г-S-T в плаценте сочетается с высоким сопротивлением кровотоку ее тканей и сопровождается усилением притока оксигенирован-ной крови к плоду по вене пуповины.
Повышение уровня активности глутатионпероксидазы в плаценте при невынашивании беременности сопровождается усилением компенсарно-приспособительных реакций в фукциональной системе мать-плацента-плод, направленных на улучшение оттока крови из верхней и нижней половин туловища плода.
Изучена встречаемость различных вариантов аллелей генов GST, кодирующих синтез глутатионзависимых ферментов в плацентах беременных с невынашиванием, и впервые обнаружено, что невынашивание беременности сочетается с высокой частотой встречаемости так называемых функционально ослабленных сочетаний аллелей этих генов.
Практическое значение работы. При угрозе прерывания беременности комплекс обследования целесообразно дополнить расширенной допплеромет-рией мелких артерий бассейна маточной артерии, а также допплерометрией венозных сосудов плода.
Учитывая выявленную обратную корреляцию между степенью повышения индексов сосудистого сопротивления в маточных артериях и длиной цер-
7 викального канала, беременных с повышением сопротивления кровотоку в маточных артериях целесообразно относить к группе риска по невынашиванию.
Количественные допплерометрические параметры значимые для прогноза возможного прерывания беременности не установлены.
Показано, что повышение ИР в артериях пуповины сопровождается снижением активности Г-S-T в плаценте, что приводит к снижению ее деток-сицирующей функции, следовательно, пациентки с повышением ИР в артериях пуповины относятся к группе риска по развитию плацентарной недостаточности и невынашивания беременности.
В дальнейших исследованиях целесообразно изучить активность ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в периферической крови беременных с угрозой прерывания для возможного прогнозирования исхода беременности, что сделает доступной оценку детоксикационной функции плаценты и прогнозирование исхода беременности на этапе антенатального скрининга.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При угрожающем прерывании беременности в сосудах функциональной системы "мать-плацента-плод" наблюдаются гемодинамические реакции, характерные для развития плацентарной недостаточности.
-
При невынашивании беременности наблюдаются изменения активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в плаценте, что отражает нарушение ее детоксицирующей функции.
-
Низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена сочетанием функционально ослабленных аллелей GST Р1.
-
Процессы нарушения гемодинамики и детоксикации в плаценте при невынашивании беременности между собой сопряжены.
Апробация результатов и внедрение в практику. Работа выполнена в лаборатории физиологии и патофизиологии плода ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель - д.м.н. Павлова Н.Г.). Изучение артериального
8 и венозного кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод у пациенток обследованных групп произведено автором самостоятельно.
Результаты исследований доложены на Международной конференции "Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health" в г.Смоленске (2003), на 1-ом Невском Радиологическом Форуме (С-Петербург, 2003). По материалам диссертации опубликованы 7 печатных работ, перечень которых приведен в конце автореферата. Результаты исследования доложены на межлабораторном заседании ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН
Результаты исследования внедрены в практическую работу лаборатории физиологии и патофизиологии плода, дородового отделения, лабораторий пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней человека, перинатальной биохимии ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН.
Определение активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантний системы в хорионах и плацентах проводилось в лаборатории перинатальной биохимии ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель -д.б.н. проф. Арутюнян А.В.).
Определение полиморфных вариантов генотипа генов GSTP1,GSTT1 и GST Ml выполнены в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний человека ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель - член-корр. РАМН д.м.н. проф. Баранов B.C.).
Анализ полученных результатов проведен автором самостоятельно.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 183 отечественных и 116 иностранных источников.
![Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс]](/i/i/4295/195864.png "Объемный кровоток плаценты в третьем триместре беременности и его значение для исхода родов [Электронный ресурс] Леонова Виктория Юрьевна")
