Введение к работе
Актуальность проблемы. Несмотря на то, что история изучения эктопии шейки матки (ЭШМ) насчитывает уже вековую историю, в последние десятилетия эта проблема привлекает все большее внимание. Вызывает озабоченность широкое распространение этой патологии, которая встречается у 10-15% молодых женщин и девушек-подростков, и ее негативное влияние на репродуктивное здоровье (Быковская,2007; Кедрова, 2005; Kirpatrick, 2004; Pugliese, 2004). Более того, все чаще эктопия и другие патологические изменения шейки матки регистрируются в виде осложненных клинических форм на фоне выраженных дисбиотических нарушений, избыточной колонизации нижних отделов половых путей условно-патогенной микрофлорой, а зачастую - в сочетании с инфекциями, передаваемыми половым путем.
Изменение влагалищной среды и аномальное состояние поверхностных слоев цервикального эпителия способствует проникновению вирусов в клетки. В этой связи особую значимость приобретает инфицированность вирусом папилломы человека (ВПЧ), поскольку персистенция его онкогенных типов может привести к интраэпителиальным неоплазиям и раку, в частности шейки матки. Тяжелое и длительное течение подобных заболеваний причиняет серьезный психологический ущерб, потенцируя снижение эмоциональной и физической активности больных, а также нарушение их социальной адаптации. Заболевания, обусловленные ВПЧ типами низкого риска (6-го, 11-го), наиболее частым клиническим проявлением которых являются генитальные кондиломы, несмотря на доброкачественный характер, также вызывают значительный физический и психологический дискомфорт, требуя неоднократных визитов к врачу для диагностики и лечения (Минкина, 2007; Kaneshiro, 2005; Tsezou, 2005). Вместе с тем, систематизированные клинико-эпидемиологические данные, характеризующие частоту встречаемости сочетаний эктопии шейки матки и папилломовирусной инфекции (ПВИ), в особенности с онкогенными типами ВПЧ, на Западном Урале практически отсутствуют.
Инфицирование возбудителями ПВИ и, самое главное, вероятность последующего развития заболевания в значительной степени определяется иммунным статусом организма. В свою очередь, сами вирусы инициируют формирование иммунодефицита, что приводит к длительной персистенции возбудителя в организме больного и рецидивам заболевания (Дубенский, 2001; Шперлинг, 2007; Tyring, 2001; Zarcone, 1999).
Более 50 лет единственной реальной профилактикой осложнений ПВИ, наиболее грозным из которых является рак шейки матки, остается вторичная профилактика – скрининг состояния цервикального канала, направленный на своевременное выявление и адекватное лечение заболеваний, которые могут прогрессировать и перерождаться в цервикальный рак. Несмотря на то, что все исследователи в подобных случаях безоговорочно признают необходимость изучения показателей местной и системной иммунологической реактивности (Киселев, 2005; Роговская, 2006; Farley, 2004; Mosicki, 2006), до сих пор нет четких рекомендаций о диагностической ценности тех или иных анализируемых показателей. В связи с этим представляется целесообразным изучение и анализ механизмов иммунного дисбаланса, нарушений в системе, прежде всего, клеточного звена иммунитета и цитокинового профиля, как топически ориентированных, так и системного характера. Это позволит не только усовершенствовать диагностический алгоритм для больных с ПВИ и фоновыми патологическими проявлениями на шейке матки, но и индивидуализировать схемы комплексного лечения таких больных с использованием наиболее рациональных иммунокоррегирующих препаратов.
Цель настоящего исследования – оптимизация комплексной терапии больных с эктопей шейки матки, сочетающейся с папилломавирусной инфекцией на основе комплексного динамического изучения клинико-микробиологических и иммунологических параметров.
Основные задачи исследования:
-
Определить факторы риска и частоту встречаемости папилломавирусной инфекции у больных с эктопей шейки матки на примере пациенток Городского консультативно-диагностического центра г. Перми.
-
Изучить особенности клинико-иммунологических показателей у больных с эктопией шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией.
-
Проанализировать состояние факторов местного, общего иммунитета, а также неспецифической резистентности организма в исследуемой группе пациентов.
-
Обосновать целесообразность применения препарата Ронколейкин для иммунотерапии, предшествующей СО2-лазеродеструкции эктопии шейки матки.
Научная новизна исследования. Впервые на примере пациенток г. Перми изучена взаимосвязь эктопии шейки матки с инфицированием вирусом папилломы человека. ПВИ диагностирована у 43% больных. Установлено, что ЭШМ чаще всего ассоциирована с высоко онкогенными типами вируса (16 тип – 51,4%, 18 тип – 17,1%).
На основании использования комплекса клинических, кольпоскопических, микробиологических, цитологических методов исследования изучены особенности течения ЭШМ на фоне ПВИ. Показано, что степень выраженности клинических проявлений обусловлена снижением колонизационной резистентности влагалищного биотопа. Проведен сравнительный анализ состояния факторов местного и общего иммунитета у условно здоровых женщин и при данной патологии. Впервые прослежены показатели цитокинового каскада при подобных состояниях. Установлено снижение IL-1, IL-2, TNFa как в крови, так и во влагалищном отделяемом и повышение уровня IL-4. Полученные результаты свидетельствуют об угнетении Th1-звена и активации Th2.
Впервые для локальной терапии эктопии шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией в составе комплексной терапии показана целесообразность использования препарата Ронколейкин. На основании двойного слепого плацебо-контролируемого исследования доказана более высокая эффективность предложенной схемы лечения.
Получена приоритетная справка ВНИИГПЭ №2006145491 о выдаче Патента на изобретение РФ от 20.12.2006 «Способ лечения эктопии шейки матки».
Теоретическая и практическая значимость.
Проведенные клинико-иммунологические исследования расширяют представления о роли ПВИ при ЭШМ. Выявленные изменения состояния общего и локального иммунитета (фагоцитарной активности нейтрофилов, лизоцима, иммуноглобулинов, цитокинов крови и влагалищной жидкости, изменения в составе лимфоцитов крови) могут служить патогенетическим обоснованием локальной иммунотерапии.
Практическая значимость исследований заключается в том, что наряду с традиционным клинико-лабораторным обследованием показана целесообразность изучения состояния иммунной системы, в частности, цитокинового каскада, что позволит обеспечить индивидуальный подход к терапии таких больных. Обосновано и успешно апробировано применение препарата «Ронколейкин». Использование рекомбинантного IL-2 позволяет восстанавливать взаимосвязи в системе общего и локального иммунитета, что повышает эффективность терапии и способствует предупреждению рецидивов заболевания.
Положения выносимые на защиту.
-
Эктопия шейки матки в большинстве случаев ассоциирована с папилломавирусной инфекцией, достоверно значимыми факторами риска данной патологии являются возраст сексуального дебюта и большое количество половых партнеров.
-
Эктопия шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией сопровождается изменением состяния общего и местного иммунитета с преимущественным нарушением клеточного звена и продукции цитокинов.
3. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) в комплексном лечении позволяет оптимизировать терапию, за счет нормализации показателей клеточного иммунитета, повышения уровня провоспалительных цитокинов и сокращения сроков репарации эпителия.
Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора Н.Н. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперемента к клинике», Пермь, 2006; заседании общественной организации специалистов перинатальной медицины, Пермь 2007; Всеросийской научно-практической конференции «Проблемы репродуктивного здоровья и безопасное материнство», Пермь, 2007; научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы медицыны», Пермь, 2007.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Внедрение в практику. Разработанная схема комплексной терапии эктопии шейки матки с применением препарата «Ронколейкин» внедрена в работу Городского консультативно-диагностического центра МУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье, Пермь.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава».
Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (номер государственной регистрации темы 01.9600067745).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора данных литературы, материалы и методы, 3 глав собственных результатов, заключения, выводов. Список литературы включает 204 источника (121 отечественных и 83 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 42 таблицами, 18 рисунками и 12 фотографиями.
