Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современное состояние проблемы преждевременных родов с экстремально низкой массой тела плода (обзор литературы) 10
1.1 Проблемы преждевременных родов плодом с экстремально низкой массой тела плода
1.1.1 Состояние вопроса в РФ 10
1.1.2 Экономические аспекты проблемы 12
1.1.3 Выживаемость детей с экстремально низкой массой плода при рождении 14
1.1.4 Факторы риска преждевременных родов 14
1.2 Иммунологические и патоморфологические факторы преждевременных родов 20
1.2.1 Роль иммунных факторов в регуляции взаимоотношений между матерью и плодом 20
1.2.2 Информативный потенциал последа 28
1.2.3 Современные подходы к прогнозированию преждевременных 39
родов 39
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 43
2.1 Методология и дизайн исследования 43
2.2 Кратная характеристика материала исследования 45
2.3 Методы исследования 48
2.3.1 Клиническое обследование 48
2.3.2 Обследование на инфекции 48
2.3.3 Исследование системы гемостаза 49
2.3.4 Эхографическое исследование 49
2.3.5. Диагностика разрыва плодных оболочек 50
2.3.6. Иммунологическое исследование 50
2.3.7. Морфологическое исследование 50
2.3.8. Методы статистической обработки 51
ГЛАВА 3 Характеристика обследованных женщин и морфологическое исследование плаценты 55
3.1 Особенности течения беременности и факторов риска очень ранних преждевременных родов в Омской области 55
3.2 Морфологические особенности последа при очень ранних преждевременных родах 66
3.3. Особенности иммунологического статуса у женщин с очень ранними преждевременными родами 79
3.4. Сравнительная оценка информативности различных методов прогнозирования очень ранних преждевременных родов 97
3.4.1. Сравнительная оценка информативности цервикометрии и провоспалительных цитокинов в прогнозировании очень ранних преждевременных родов 97
3.4.2. Комплексный подход к прогнозированию и некоторые результаты его применения при очень ранних преждевременных родах 100
Заключение 104
Выводы .
Практические рекомендации Список сокращений .
Список литературы
- Выживаемость детей с экстремально низкой массой плода при рождении
- Кратная характеристика материала исследования
- Морфологические особенности последа при очень ранних преждевременных родах
- Сравнительная оценка информативности цервикометрии и провоспалительных цитокинов в прогнозировании очень ранних преждевременных родов
Выживаемость детей с экстремально низкой массой плода при рождении
Одной из самых актуальных задач перинатологии являются преждевременные роды. В акушерских стационарах РФ (по статистической форме №32) ежегодно рождается до 15000 детей с экстремально низкой массой тела, при этом выхаживание детей, масса тела которых при рождении составляет менее 1000 г, требует высочайшей квалификации врачебного и сестринского персонала и огромных материальных затрат. В медицинских кругах последние годы не утихали споры об отнесении прерывания беременности в 22-28 нед. к аборту или родам и учитывать ли эти репродуктивные потери в показателе перинатальной смертности. [43, 45, 98].
ВОЗ рекомендовано включать в национальную статистику перинатальной смертности случаи смерти в перинатальном периоде плодов и новорожденных с массой тела при рождении от 500 до 1000г, т.к. эти данные имеют самостоятельную значимость и дают более полную информацию о таких плодах и новорожденных [43, 142].
Ранее существующая система государственного статистического контроля не позволяла разделить прерывание в 22-28 недель гестации на самопроизвольное, по медицинским показаниям или криминальное. До 2012 года имела место нечеткость статистического учета числа прерываний беременности в эти сроки, неоднозначное отношение врачей к выхаживанию плодов с экстремально низкой массой тела плода при сомнительной результативности в отношении их здоровья, отсутствие материально-технической базы и подготовленных медицинских кадров в большинстве медицинских орагнизаций для выхаживания незрелых плодов. Введение таких понятий, как репродуктивные и фетоинфальтильные потери, в некотором роде расширяли представления о конечных результатах влияния социальных, медицинских и биологических факторов на здоровье беременной женщины, плода и новорожденного [31, 48, 51, 98, 118], однако не соответствовали международным понятиям.
В августе 2008 г. Минздравсоцразвития России издало приказ №443 «О плане мероприятий Министерства здравоохранения и социального развития РФ на 2008-2012 годы по переходу субъектов РФ на современные технологии выхаживания детей, родившихся в сроки беременности 22 недели и более или с экстремально низкой массой тела, в соответствии с критериями регистрации рождений, рекомендованными Всемирной организацией здравоохранения».
В настоящее время проводится работа по актуализации существующих стандартов оказания медицинской помощи новорожденным, включая детей с экстремально низкой массой тела. Одновременно проводится модернизация материально-технической базы учреждений, оказывающих помощь при родоразрешении и выхаживании глубоконезрелых новорожденных, переоснащение отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных современным оборудованием, в том числе для длительного выхаживания детей с экстремально низкой массой тела [1].
С 1 января 2012 года был осуществлен переход на критерии рождения, рекомендованные ВОЗ, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации издан приказ № 1687н от 27 декабря 2011 г. «О медицинских критериях рождения, форме документа о рождении и порядке ее выдачи». Медицинскими критериями рождения являются: срок беременности 22 недели и более; масса тела ребенка при рождении 500 грамм и более (или менее 500 грамм при многоплодных родах); длина тела ребенка при рождении 25 см и более (в случае, если масса тела ребенка при рождении неизвестна). Согласно медицинским критериям рождения новорожденные, родившиеся с массой тела до 2500 грамм, считаются новорожденными с низкой массой тела при рождении, до 1500 грамм - с очень низкой массой тела, до 1000 грамм - с экстремально низкой массой тела [66]. Издано методическое письмо, утвержденное Заместителем Министра Здравоохранения и социального развития Российской Федерации
В.И.Скворцовой, № 15-0/10/2-12700 от 16.12.2011г. Описанный в методическом пособии современный подход к диагностике и лечению преждевременных родов и методы лечения, основанные на принципах доказательной медицины, является ключевым в широком комплексе лечебно – организационных мероприятий, направленных на профилактику и терапию вышеуказанных акушерских состояний [65].
Важным аспектом проблемы родов во втором триместре является и экономическая сторона: чрезвычайно высокая стоимость выхаживания недоношенных детей не подвергается сомнению. В 2006 г. в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, выхаживание ребенка массой менее 1000 г до выписки его домой, по проведенным расчетам, стоило не менее 450 000 рублей, при этом была учтена практически лишь стоимость медикаментов. Значительно более высокие цифры приводят иностранные авторы: выхаживание ребенка массой менее 750 г обходится в 273 900 долларов США, а ребенка массой 750-999 грамм – в 138 800 долларов США. В Швеции выхаживание ребенка с экстремально низкой массой тела плода в период проведения ему искусственной вентиляции легких обходится в 3000 евро в день, а дальнейшее выхаживание до выписки домой стоит еще 40000 евро. По общему мнению, в странах с ограниченными медицинскими и экономическими ресурсами выхаживание детей с экстремально низкой массой тела плода при сроках гестации 22-24 недели не должно входить в число приоритетов. По мнению некоторых авторов, высокая стоимость лечения (включающие не только материальные, но и человеческие ресурсы), высокий риск формирования тяжелой инвалидности (например, слепоты) у выживших детей заставляют серьезно задуматься, прежде чем рекомендовать широкое применение интенсивной терапии. Необходимо не только финансировать техническую часть вопроса, такую как оборудование и медикаменты, но и готовить квалифицированные кадры и обеспечивать их труд достойной оплатой. Разработано общее соглашение о том, что если правительство считает целесообразным и оплачивает интенсивное выхаживание детей с экстремально низкой массой тела плода, лечение следует проводить лишь в высокоспециализированных перинатальных центрах, в связи с чем женщин с угрожающими родами при гестации 24-27 недель 6 дней следует госпитализировать в подобные учреждения [10, 13, 34, 41, 49, 51, 52, 85, 87, 115, 127, 208].
В Великобритании Советом по биоэтике разработаны рекомендации, касающиеся лечения и реанимации новорожденных: лечение может быть приостановлено, но забота и уход – никогда; весь штат отделения реанимации новорожденных должен быть обучен принципам паллиативного лечения; необходимо адекватное обезболивание, продолжение вскармливания, обеспечение потребности в жидкости; каждый умирающий ребенок заслуживает нежного любящего ухода [121, 135, 206].
Таким образом, проблема родов второго триместра затрагивает не только медицинские вопросы, но и экономические аспекты. Высокая стоимость лечения с материальными и человеческими ресурсами, высокий риск формирования инвалидности у выживших детей заставляют разрабатывать не только новые методы интенсивной терапии новорожденных с экстремально низкой массой тела, но и способы прогноза и диагностики преждевременных родов, в особенности очень ранних.
Кратная характеристика материала исследования
Для анализа течения родов проспективно изучено течение 64 преждевременных родов в сроки гестации 22-27 недель 6 дней за 2009–2010 годы. Представленный контингент женщин с преждевременными родами составил основную группу. Результаты анализа основной группы сравнивался с данными контрольной группы (64 беременных, беременность которых протекала без угрозы прерывания и завершилась срочными родами).
В результате анализа данных выяснилось, что число первородящих женщин с преждевременными родами было несколько меньше (таблица 1), чем в контрольной группе (46,9% и 59,0% соответственно; р 0,05. В том числе среди первородящих основной группы составили 17,2% первобеременные и 82,8% – повторнобеременные (в анамнезе у повторнобеременных первородящих имелись медицинские и самопроизвольные аборты, амниоцентезы). В контрольной группе первобеременных было 29,0%, повторнобеременных первородящих – 71,0% (р 0,05), повторнородящих – 62,9% наблюдаемых. В основной группе многорожавших было 9,4%, что больше в 3 раза, чем в контрольной группе – 3,2% (р 0,05) женщин [90]. Таблица 1 - Распределение женщин в зависимости от паритета родов
При анализе исхода предыдущих беременностей у женщин с преждевременными родами выяснилось, что акушерский анамнез в этой группе более отягощен, чем в контрольной (49 случаев и 14 соответственно) (таблица2). У каждой второй женщины с преждевременными родами (54,7%) в анамнезе было искусственное прерывание беременности, тогда как у женщин, родивших своевременно, этот показатель был значительно ниже (19,4%; р 0,001).
Как видно из таблицы 2, среди женщин с преждевременными родами и экстремально низкой массой тела плода искусственный аборт при первой беременности произведен в 54,7% случаев, в контрольной группе – в 19,4% (р 0,05). У каждой шестой пациентки с преждевременными родами (12,5%) в анамнезе были самопроизвольные аборты в различные сроки беременности, у 12,5% – преждевременные роды, тогда как в контрольной группе 1,6% и 1,6% соответственно; р 0,001.
Отмечено возрастание риска повторения преждевременных родов. Так, у женщин, не доносивших первую беременность, риск вторых преждевременных родов увеличивался в 4 раза. Значимыми факторами были также самопроизвольные аборты в анамнезе и наличие угрозы прерывания настоящей беременности, особенно рецидивирующей. При этом 95% пациенток основной группы не выдержали разумный интергенетический интервал после преждевременных родов, самопроизвольных и медицинских абортов.
При преждевременных родах возраст женщин очень колебался от 16 до 45 лет (таблица 3). Частота невынашивания первой беременности была выше у молодых женщин; частота невынашивания у них остается относительно повышенной при второй и третьей беременностях. 35 и старше 14,1 6,5 5,34; p 0,05 К моменту первых родов матери в 30 лет и старше имели самый высокий риск невынашивания. К завершению первых родов риск невынашивания второй беременности лишь незначительно снижался по сравнению с первой беременностью, а в возрасте до 25 лет при второй беременности наблюдалось выраженное снижение риска недонашивания.
Обследование беременных проводилось с изучением соматического и акушерско-гинекологического анамнезов, общим физикальным обследованием органов дыхания, кровообращения, пищеварения, мочевыводящей системы, молочных желез. Также проводились антропометрия (измерение роста, массы тела, определение индекса массы тела), измерение размеров таза, осмотр шейки матки в зеркалах, бимануальное влагалищное исследование.
Лабораторное исследование включало анализы крови и мочи, определение группы крови и резус-принадлежности, биохимический скрининг уровней сывороточных маркеров: связанный с беременностью плазменный протеин А и свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина.
Классическое бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала с определением качественного и количественного состава бактериальной микрофлоры, гепатиты В и С, сифилис, ВИЧ/СПИД – серологическое исследование; определение специфических IgM и IgG к ЦМВ, ВПГ; инфекции, передаваемые половым путем: хламидийная, гонококковая и микоплазменная – молекулярно-биологическое (ПЦР); урогенитальный кандидоз, бактериальный вагиноз – микроскопическое исследование.
В комплексное эхографическое исследование были включены фетометрия, плацентометрия, определение наличия или отсутствия истмико-цервикальной недостаточности, подсчет амниотического индекса и ультразвуковая допплерометрия на аппаратах экспертного класса Sonoace 3200. Ультразвуковое сканирование проводилось с помощью конвексных датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц. Данные полученные при эхографическом исследовании сравнивались с нормативными показателями, разработанными для соответствующих сроков.
Морфологические особенности последа при очень ранних преждевременных родах
Весьма значимое место в ряду факторов преждевременных родов занимают осложнения гестации (таблица 4). Так в основной группе преобладают плацентарные нарушения (59,4%), встречающаяся в 9 раз чаще, чем в контрольной (6,5%; p 0,001). В динамике течения данной беременности риск самопроизвольного аборта в I триместре отмечался лишь в группе женщин с преждевременными родами (29,7%), при этом у каждой второй пациентки основной группы наблюдался рецидив угрозы прерывания. В контрольной группе данное осложнение встречалось в 2 раза реже (12,9; р 0,05). У каждой четвертой женщины с преждевременными родами диагностировалось клиническое проявление плацентарной недостаточности – задержка развития плода (25,0%).
Многоводие, подтверждаюшее наличие внутриутробной инфекции, выявлено у 25,0% основной группы и лишь у 3,2% - контрольной (р 0,001). Ягодичное предлежание плода наблюдалось в основной группе и контрольной группе, но несколько реже (p 0,05).
Такие осложнения гестации, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (7,8%), предлежание плаценты (6,3%) и врожденные пороки развития плода (1,6%), наблюдались лишь в основной группе.
Длительный безводный период наблюдался у 37,5% женщин и у 1,6% – контрольной (р 0,001). Как правило, хориоамнионит диагностировался у рожениц с длительным безводным периодом: в 37,5% наблюдений с преждевременными родами, в 1,6% - контрольной группы (р 0,001).
Быстрые роды, т.е. роды продолжительность которых была более короткой, наблюдались при преждевременных родах в 18,8% наблюдений, достоверных отличий от контрольной группы не выявлено, так быстрые роды наблюдались в 9,8% и 12,9% соответственно (p 0,05). Нередко это обусловлено наличием истмико-цервикальной недостаточности, а в случае преждевременных родов и малой массой плода, не требующей выраженной маточной активности и интенсивности схваток.
При определении акушерской тактики обязательным условием являлось УЗИ (таблица 6). Посредством УЗИ решались следующие задачи: подтверждение жизнеспособности плода, оценка соответствия размеров плода предполагаемому сроку гестации и выявление задержки роста плода, выявление пороков развития, определение количества околоплодных вод, плацентография, признаки истмико-цервикальной недостаточности, доплеровское исследование для оценки маточно-плацентарного и плодовоплацентарного кровотоков.
Нарушение объема околоплодных вод в виде мало- и многоводия наблюдался достоверно чаще в основной группе (26,6%), чем в группе контрольной (3,2%; р 0,001). Патологические включения в структуре плаценты также чаще выявлялись в основной группе (26,6%), чем в контрольной группе (1,6; р 0,001) (рисунок 2).
Недостаточный рост плода отмечен в основной группе (25,0%), а в контрольной группе не выявлено задержки роста плода (p 0,001). Гипертонус миометрия нередко определялся при ультразвуковом исследовании (рисунки 3-4). Отсутствие визуализации сердцебиений плода сразу после поступления в стационар было отмечено в 12,5% основной группы.
Нарушение локализации плаценты наблюдались чаще в основной группе (в 21,9% наблюдений; рисунок 5), чем в контрольной (8,2%; р 0,05). Преждевременная отслойка плаценты и ретроплацентарные гематомы наблюдались лишь в основной группе (6,3%).
Выявлены достоверные отличия в нарушении толщины плаценты между основной 15,6% и контрольной группами 1,6% (р 0,01). Чаще в основной группе наблюдались и другие маркеры внутриутробной инфекции, такие как нарушение локализации плаценты 21,9%, при этом в контрольной группе 1,6% (р 0,001). Таблица 6 - Результаты эхографического исследования
Наиболее часто (60,9%) преждевременные роды наступали в сроке 25-28 нед. беременности (таблица 7); тогда как в срок 22-24 нед. - 39,1%. Всего родилось 66 плодов (2 двойни).
Мертвыми родились все плоды при сроке беременности 22–23 нед. (53,1%; таблица 8). При сроке гестации 24–25 нед. родилось живыми 14,1% плодов, но все они умерли в ранний неонатальный период (в первые 168 часов жизни). При сроке беременности 26 – 27 недель 6 дней родилось 32,8% живых плодов. В целом родились мертворожденными, а также живыми и умерли в первые 168 ч. жизни 21 плод с экстремально низкой массой тела плода.
Патологоанатомическому вскрытию, с установлением основных причин смерти, были подвергнуты все мертворожденные и умершие плоды. Основными причинами смерти мертворожденных плодов с экстремально низкой массой тела (таблица 9) были: внутриматочная гипоксия и асфиксия. Наиболее частой причиной смерти плодов с экстремально низкой массой тела, родившихся живыми, были респираторные нарушения, развивающиеся на фоне внутриутробной пневмонии. Помимо внутриутробной инфекции 20,3% наиболее частым и тяжелым осложнением постнатального периода у глубоко недоношенных детей являлся синдром дыхательных расстройств, имеющий место в 16,7% случаев. Респираторные нарушения явились основной причиной смерти. Внутриутробная пневмония подтверждена у 5,6% погибших. Внутрижелудочковые кровоизлияния привели к смерти плодов в 7,4% наблюдениях. Асфиксия подтверждена в 5,6% случаев.
Сравнительная оценка информативности цервикометрии и провоспалительных цитокинов в прогнозировании очень ранних преждевременных родов
В процессе реализации поставленной цели исследования, а именно, оптимизировать прогнозирование очень ранних преждевременных родов путем комплексной оценки иммунологического статуса и цервикометрии, были получены результаты, показавшие некоторые особенности течения беременности и родов в Омской области. Достоверно чаще отличия в нарушении толщины плаценты встречались в I группе 15,6%, чем во II - 1,6% (р 0,01). Чаще в I группе наблюдались и другие маркеры внутриутробной инфекции, такие как нарушение локализации плаценты (21,9%, во II группе - 1,6%; р 0,001). Признаки истмико-цервикальной недостаточности отмечены в 14,1% наблюдений I группы и не встречалось во II. Наиболее часто ОРПР наступали в сроке 25-27 недель 6 дней беременности (60,9%); тогда как в срок 22-24 недель - 39,1%.
При проведении анализа причин гибели плодов при ОРПР в 20,3% случаев выявлена внутриутробная инфекция и симптоматическая асфиксия. Также часто выявлен синдром дыхательных расстройств (16,7%). Реже выявлялась церебральная ишемия (9,3%), внутриутробная пневмония (5,6%), внутрижелудочковые кровоизлияния (7,4%), асфиксия без других морфологических находок (5,6%). Факторами риска очень ранних преждевременных родов в Омской области являются бактериальные вагинозы (35,9%) и гинекологические заболевания, в структуре которых лидируют острые вагиниты (18,8%) и воспалительные болезни женских тазовых органов (аднексит, эндометрит - у 14,1%). Среди экстрагенитальной патологии, способствующей недонашиванию беременности, наиболее частыми были заболевания почек (39,1), анемия (32,8%), сердечнососудистые болезни (26,6%), нарушение гемостаза и наследственные тромбофилии (18,8%). Немаловажным фактором риска преждевременных родов оказалась хроническая болезнь миндалин и аденоидов, наблюдающаяся у 20,3% пациенток. Хронической никотиновой интоксикации подвержены 59,4% женщин
Выявлен высокий паритет беременностей, связанный с наличием в анамнезе искусственного прерывания, риск вторых ОРПР увеличивался в 4 раза у женщин I группы, не доносивших первую беременность, в 2 раза - у женщин, не выдержавших интергенетический интервал, при угрозе ОРПР настоящей беременности, особенно рецидивирующей [35, 56, 90, 125, 168, 169].
При преждевременных родах возраст женщин колеблется от 14 до 45 лет. К моменту первых родов матери в 30 лет и старше имели самый высокий риск невынашивания (31,3%). Тогда как в возрасте от 20 до 25 лет при второй беременности наблюдалось выраженное снижение риска невынашивания (9,4%). Данные результаты совпадают с мнением Радзинского В.Е. [74].
Весьма значимое место в ряду факторов преждевременных родов занимает никотиновая интоксикация. В основной группе курящие женщины встречались в 9 раз чаще (59,4%), чем в группе женщин с физиологически протекающей беременностью (6,5%; p 0,001). Известно, что никотиновая интоксикация формирует эндотелиоз и влияет на гемостаз, способствуя формированию осложнений беременности [74].
Экстрагенитальная патология встречалась у всех женщин основной группы, в контрольной группе экстрагенитальные заболевания наблюдались не всегда. У наблюдаемых с преждевременными родами, наиболее частыми оказались заболевания почек (39,1%), тогда как в контрольной группе этот процесс встретился в 8,1% наблюдений (в 4,8 раза реже; р 0,001).
В основной группе на втором месте по частоте выявлена хроническая анемия (32,8%), на третьем – сердечно-сосудистые нарушения (26,6%), при этом артериальная гипертензия и нейроциркуляторная дистония наблюдались одинаково часто. В контрольной группе анемия диагностирована у 27,4% обследованных (р 0,05), сердечно-сосудистые нарушения – у 9,7% (р 0,05). Достоверные отличия выявлены по наличию сердечно-сосудистых нарушений в контрольной группе по отношению к основной 3,3% (p 0,001). Полученные данные совпадают с мнением многих исследователей, таких как Серов В.Н.,
Сидельникова В.М. [83, 85, 86, 87, 88, 90]. Нарушение гемостаза и наследственные тромбофилии также чаще выявлялись в основной группе (18,8%), чем в контрольной (1,6%; p 0,001). В большом количестве исследований показана значительная распространенность врожденной тромбофилии у женщин с невынашиванием. Наличие комбинаций тромбофилических полиморфизмов увеличивает риск тромботических осложнений, привычной потери плода и мертворождения [82, 84, 99, 131].
Немаловажным фактором риска преждевременных родов оказались хронические болезни миндалин и аденоидов, которые наблюдались у 20,3% женщин основной группы и у 1,6% - контрольной (p 0,001) [157].
Весьма значимое место в ряду факторов преждевременных родов занимают осложнения гестации. Так, в основной группе преобладают плацентарные нарушения (59,4%), встречающиеся в 9 раз чаще, чем в контрольной группе (6,5%; p 0,001). По мнению Радзинского В.Е., важной причиной самопроизвольного прерывания беременности является плацентарная недостаточность, развивающаяся в результате отклонений в нормальном течении метаболических реакций плаценты и нарушения механизмов их регуляции. В динамике течения данной беременности угроза самопроизвольного аборта в I триместре отмечалась лишь в группе женщин с преждевременными родами (29,7%), при этом у каждой второй пациентки основной группы наблюдался рецидив угрозы прерывания. В контрольной группе данное осложнение встречалось в 2 раза реже (12,9%; р 0,05). У каждой четвертой женщины с преждевременными родами диагностировалось клиническое проявление плацентарной недостаточности – недостаточный рост плода (25,0%). Многоводие, подтверждаюшее наличие внутриутробной инфекции, выявлено у 25,0% основной группы и лишь у 3,2% - контрольной (р 0,001). Ягодичное предлежание плода наблюдалось несколько реже, чем в контрольной группе (p 0,05) [61, 89, 96, 97].
