Введение к работе
Актуальность. В лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной или яичниковой недостаточностью, традиционно широко используется кломифена цитрат (КЦ). С учетом низкой стоимости лечения и минимальной опасности развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) в циклах с КЦ, весьма актуальным представляется повышение его терапевтического потенциала как индуктора овуляции. Это подразумевает поиск средств, обеспечивающих устранение феномена кломифенрезистентности, отмечаемого у 15–40% больных с хронической ановуляцией (Назаренко Т.А., 2009). Вполне очевидно, что повышение терапевтической эффективности КЦ за счет снижения процента кломифенрезистентных пациенток способствует пропорциональному уменьшению потребности в использовании дорогостоящих и небезопасных (по критерию риска СГЯ) прямых индукторов фолликулогенеза, т.е. гонадотропинов.
Согласно ряду сообщений, повысить эффективность стимуляции при использовании КЦ у пациенток с подтвержденной кломифенрезистентностью позволяет 3–6-месячная подготовительная терапия метформином (Соловьева И.Е., 2005; Сумина Н.В., 2010; Рахимжанова А.Х., 2010; Lord J.M. et al, 2003). Заслуживает внимания, что все авторы, указывающие на целесообразность назначения метформина для преодоления нечувствительности к КЦ, распространяют такую рекомендацию только на пациенток с подтвержденной инсулинорезистентностью (ИР). При этом ими явно не принимается во внимание тот факт, что само по себе достоверное подтверждение/исключение ИР крайне проблематично из-за недостатков существующих косвенных (по сути лишь «предположительных») методов ее диагностики (Дедов И.И. и др., 2006).
Следует отметить, что сегодня идет дискуссия не только по вопросу о целесообразности применения метформина как препарата, способного восстанавливать утраченную чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с предположительной ИР. Еще одной обсуждаемой «точкой приложения» для метформина в лечении ановуляторного бесплодия является его адъювантное применение в контролируемых циклах с гонадотропинами для профилактики среднего/тяжелого СГЯ. Публикации на эту тему пока еще малочисленны и все еще не отвечают на вопрос о том, какой именно адъювантный режим применения метформина как средства профилактики СГЯ следует считать оптимальным. По этой причине представления о целесообразности, сроках назначения и продолжительности использования метформина именно для предупреждения СГЯ при планируемом использовании ФСГ-содержащих препаратов все еще нуждаются в уточнении. К тому же обращает на себя внимание то обстоятельство, что авторы, указывающие на пользу превентивного (в отношении риска СГЯ) назначения метформина в лечебных циклах с гонадотропинами, распространяют такую рекомендацию только на пациенток с ИР (Мишиева Н.Г., 2002; Costello M.F. et al, 2006). То есть этими специалистами так же не учитывается то обстоятельство, что выделение пациенток с наличием/отсутствием инсулинорезистентности по ее косвенным клинико-лабораторным критериям не позволяет подтверждать/исключать наличие ИР со 100% гарантией соответствующего (как положительного, так и отрицательного) заключения.
Существующие противоречия во взглядах на оптимальную тактику и саму целесообразность адъювантного применения метформина, назначаемого для преодоления кломифенрезистентности (в циклах с повторным использованием КЦ) и для профилактики СГЯ (в циклах с ФСГ-содержащими препаратами), стало обоснованием для проведения собственного исследования, направленного на проверку и укрепление доказательной базы, поддерживающей точку зрения о возможности использования метформина с указанными целями.
Цель исследования: оценить эффективность метформина как средства, используемого для устранения кломифенрезистентности и для профилактики СГЯ в контролируемых циклах у нечувствительных к кломифену пациенток с ановуляторным бесплодием.
Задачи исследования:
1. Проанализировать клиническую значимость методов косвенного подтверждения ИР (на примере оценки индекса HOMA-IR) при решении вопроса о целесообразности применения метформина для восстановления чувствительности к КЦ у кломифенрезистентных лиц.
2. Оценить эффективность метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием ИР, подтверждаемой по индексу HOMA-IR.
3. Уточнить характер изменений показателей углеводного обмена и гормонов-регуляторов репродуктивной системы под влиянием используемой терапии метформином, сопровождавшейся восстановлением чувствительности к КЦ или сохранением кломифенрезистентности.
4. Определить эффективность метформина, используемого в качестве превентивного средства предупреждения среднего/тяжелого СГЯ в контролируемых циклах с гонадотропинами, применяемыми при констатации сохранения кломифенрезистентности после подготовительного лечения метформином.
5. Изучить влияние используемой адъювантной терапии метформином в контролируемых циклах с гонадотропинами у кломифенрезистентных пациенток на эффективность индукции овуляции, частоту наступления беременности и гестационные осложнения в I триместре.
6. Уточнить востребованность и результаты применения эндоскопических методов в комплексном лечении ановуляторного бесплодия у кломифенрезистентных пациенток.
Научная новизна
Впервые уточнена распространенность инсулинорезистентности (ИР), диагностируемой по индексу HOMA-IR, в контингенте кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом.
Проведена сравнительная оценка эффективности метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу HOMA-IR.
Выполнен ретроспективный сравнительный анализ динамики изменений широкого спектра показателей углеводного обмена и гормонов-регуляторов репродуктивной системы у пациенток, характеризующихся восстановлением чувствительности к КЦ или сохранением кломифенрезистентности после проведенного подготовительного лечения метформином.
Предложена к практическому использованию новая модификация адъювантного применения метформина в самих контролируемых циклах с гонадотропинами, обеспечивающая эффективное предупреждение среднего/тяжелого СГЯ.
Собранный фактический материал укрепляет доказательную базу, обосновывающую целесообразность практического использования метформина в новом качестве как средства, назначаемого для устранения феномена кломифенрезистентности в повторных лечебных циклах с КЦ и для профилактики СГЯ в циклах с ФСГ-содержащими препаратами у нечувствительных к КЦ пациенток с ановуляторным бесплодием.
Практическая значимость
Обоснована необходимость использования подготовительной терапии метформином в качестве «пробного» лечения у всех кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом независимо от наличия или отсутствия у них инсулинорезистентности, подтверждаемой на основе оценки индекса HOMA-IR и любых других косвенных клинико-лабораторных маркеров состояния ИР.
Подтвержденная в выполненной работе возможность восстановления чувствительности к КЦ у значительного числа кломифенрезистентных пациенток за счет использования подготовительной терапии метформином обосновывает новый эффективный подход к решению проблемы сокращения потребности в применении гонадотропиновой стимуляции при лечении ановуляторного бесплодия, не связанного с гипофизарной и яичниковой недостаточностью.
Использованная в работе новая схема адъювантного применения метформина в контролируемых циклах с гонадотропинами способствует существенному повышению безопасности лечения ановуляторного бесплодия за счет предупреждения риска среднего/тяжелого СГЯ, ассоциируемого с любыми ФСГ-содержащими препаратами.
Положения, выносимые на защиту
1. Подготовительная 3-месячная терапия метформином, проводимая у кломифенрезистентных пациенток с нормогонадотропным статусом, обеспечивает восстановление чувствительности к кломифену у значительного числа женщин, как с наличием, так и с отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу HOMA-IR (соответственно у 40,7% и 28,1%).
2. Представляется оправданным «пробное» назначение терапии метформином для восстановления чувствительности к кломифену всем кломифенрезистентным пациенткам с нормогонадотропным статусом, что аргументируется отсутствием предикторов среди показателей углеводного обмена и гормонального статуса, позволяющих прогнозировать индивидуальные особенности реакции пациенток на метформин.
3. Предложенная новая схема адъювантного использования метформина в контролируемых циклах с гонадотропинами обеспечивает достоверное двукратное снижение риска среднего/тяжелого СГЯ и не влияет на показатели частоты индуцируемой овуляции и наступления беременности, а также на раннее течение беременности.
4. Комплексная патогенетическая терапия метаболических и гормональных нарушений с включением метформина, индукторов овуляции (кломифена цитрата и гонадотропинов) и эндоскопических методов, кумулятивно обеспечивает наступление беременности у 62,7% кломифенрезистентных пациенток с ановуляторным бесплодием.
Внедрение в практическое здравоохранение
Результаты исследования внедрены в работу клинико-диагностического отделения, отделения репродуктологии ГУЗ МОНИИАГ, ЛПУ Московской области и клинико-диагностическое отделение ОГБУЗ «Перинатальный центр» г. Смоленска.
Личный вклад автора
Лично автором обследовано 108 инфертильных пациенток с ранее подтвержденным ановуляторным бесплодием, получавших в лечебных циклах КЦ. Проведено общепринятое клинико-диагностическое обследование, определение уровней гормонов и показателей углеводного обмена. Проведена сравнительная оценка эффективности метформина как средства, восстанавливающего чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток с наличием и отсутствием инсулинорезистентности, подтверждаемой по индексу HOMA-IR.
Автором предложена новая модификация адъювантного применения метформина в самих контролируемых циклах с гонадотропинами, обеспечивающая предупреждение среднего/тяжелого СГЯ.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены на ежегодном семинаре для врачей московской области «Актуальные проблемы лечения бесплодия» (2011 г.); на 27-й конференции европейской ассоциации репродуктивной медицины и эмбриологии (ESHRE, 2011 г.).
Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета ГУЗ МОНИИАГ 14 февраля 2012 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в изданиях, рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования» и «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 22 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 135 литературных источников, в том числе 61 на русском и 64 на английском языках.
![Профилактика и лечение эндометрия после операции кесарева сечения с использованием комплекса электро-лазерно-магнитной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4439/207496.png "Профилактика и лечение эндометрия после операции кесарева сечения с использованием комплекса электро-лазерно-магнитной терапии [Электронный ресурс] Кен-Амоа Себастьян")
