Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Комбинированные доброкачественные заболевания матки: особенности эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения (обзор литературы) 11
Глава 2. Объект и дизайн исследования, критерии включения, исключения. Методы исследования и лечения 40
2.1. Клинические методы исследования 40
2.2. Параклинические и инструментальные методы обследования 42
2.3. Методы лечения и профилактики 49
2.4. Статистический анализ 52
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных 53
3.2. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика изученных заболеваний 74
3.3. Клинико-патогенетическое обоснование лечебной тактики при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки 89
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 98
Практические рекомендации 112
Выводы 113
Список литературы 115
- Комбинированные доброкачественные заболевания матки: особенности эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения (обзор литературы)
- Параклинические и инструментальные методы обследования
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Клинико-патогенетическое обоснование лечебной тактики при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки
Введение к работе
Актуальность. Доброкачественные заболевания матки: ГЭ, ММ, АМ, представляют актуальную проблему современной гинекологии. По данным различных авторов, в 40-85% случаев наблюдается их сочетание, что затрудняет выбор комплекса оптимальных методов лечения [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Макаров О.В. и соавт., 2003; Адамян Л.В. и соавт., 2006; Манухин И.Б., 2006].
Стремительное развитие молекулярной биологии и медицинской генетики позволило доказать участие молекулярно-генетических нарушений в патогенезе ГЭ, ММ и АМ. Установлено, что в модуляции активности эндо- и миометрия, кроме гормонов, могут участвовать другие биологически активные соединения, осуществляющие ауто-паракринную регуляцию пролиферации: полипептидные факторы роста и цитокины, экспрессия которых во многом зависит от наличия наследуемых или приобретенных модификаций генома [Кузьмичев Л.Н.и соавт., 2001; Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Ткаченко Э.Р., 2002; Kondera-Anasz Z.et al., 2003; Li J.et al., 2005; Reidy J., 2003]
Кроме того, значительный интерес представляет дальнейшая разработка вопросов общности патогенеза ГЭ, ММ и АМ, что послужит основой для оптимизации лечебной стратегии и тактики при комбинированной доброкачественной патологии матки, а также современных критериев диагностики, прогнозирования и алгоритма лечения, что определяет необходимость дальнейшего поиска общих закономерностей и специфических особенностей комбинированных доброкачественных заболеваний матки [Сидорова И.С.и соавт., 2002; Сухих Г.Г. и саовт., 2005; Киселев В.И.и соавт., 2005; Sui L.et al., 2006; Siebers A.et al., 2006; Steiner A.et al., 2007].
В связи с выше изложенным сформулирована цель исследования: усовершенствовать лечебную тактику при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки на основании изучения клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей сочетанных гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза.
Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач исследования:
-
Определить структуру комбинированных гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза.
-
Выявить клинико-лабораторные и морфологические особенности больных комбинированной доброкачественной патологией матки.
-
Изучить частоту и диагностическую ценность определения метилирования генов P14, P16, P21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 при комбинированной доброкачественной патологии матки в аспирате содержимого полости матки и гистологическом материале: эндоцервиксе, эндометрии, лейомиоме, очагах аденомиоза и миометрии.
-
Разработать оптимальную тактику лечения больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки в зависимости от выявленных клинико-патогенетических закономерностей.
Научная новизна.
Проведено комплексное изучение сочетанного поражения матки гиперплазией эндометрия, миомой матки и аденомиозом, на основании чего в группу риска по прогрессированию и рецидивированию изученных заболеваний отнесены женщины позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, страдающие хроническими воспалительными заболеваниями различной локализации и обменно-эндокринными нарушениями.
На основании детального изучения жалоб больных определено, что сочетание мено-/менометроррагии, дисменореи, хронического болевого и астенического синдромов позволяет заподозрить сочетанный характер поражения эндо- и миометрия.
Установлено, что гистологическим субстратом комбинированных доброкачественных заболеваний матки в подавляющем большинстве случаев являются простая гиперплазия эндометрия без атипии, простая лейомиома матки и «активный» аденомиоз.
Впервые обнаружена синхронность возникновения аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста P14, P16, P21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 в морфологически измененных и условно нормальных тканях органа, а также в цитологическом материале, полученном путем аспирации содержимого полости матки.
Практическая значимость.
Определено типичное сочетание клинических симптомов при комбинированных ГЭ, ММ и АМ, который позволяет заподозрить сочетанный характер поражения матки. Выявленная повышенная частота аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста, как в гистологическом, так и цитологическом материале пораженной матки позволяет использовать исследование метилирования генов в аспирате из полости матки в амбулаторных условиях.
Научно обоснована целесообразность выполнения экстирпации матки с маточными трубами при наличии показаний к гистерэктомии у больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки. Доказана необходимость коррекции коморбидной генитальной и экстрагенитальной патологии у больных, перенесших функциональные органопластические операции на матке, для снижения темпов прогрессирования и частоты рецидивирования ГЭ, ММ и АМ.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
-
В структуре комбинированных доброкачественных заболеваний матки преобладает сочетание гиперплазии эндометрия с миомой матки и гиперплазии эндометрия с миомой матки и аденомиозом на фоне хронических воспалительных заболеваний генитальной и экстрагенитальной локализации и обменно-эндокринной патологии.
-
Обнаружение аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста: P14, P16, P21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 в морфологически измененных и условно нормальных тканях матки, в аспирате содержимого полости матки у больных сочетанными гиперплазией эндометрия, миомой матки и аденомиозом свидетельствует о синхронности развития молекулярно-генетических изменений в тканях органа и возможности исследования метилирования генов в цитологическом материале для оценки риска онкопатологии.
-
Комплексное лечение больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки репродуктивного возраста должно быть направлено на замедление темпов накопления молекулярно-генетических изменений в тканях матки, что предусматривает коррекцию обменно-эндокринной патологии, воспалительных заболеваний генитальной и экстрагенитальной локализации и функциональные органопластические операции с последующим выполнением генеративной функции.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологического и амбулаторно-поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева УКБ№2 Клинического Центра Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; используются при осуществлении педагогического процесса на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета/
Апробация работы состоялась 2 октября 2013 года на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Диссертация рекомендована к защите.
Личный вклад автора. Автор самостоятельно сформулировал концепцию, цель и задачи исследования, выбрал необходимые методы исследования, провел сопоставление, анализ клинико-морфологических, параклинических и молекулярно-генетических данных; принимал непосредственное участие в осуществлении лечебно-профилактических мероприятий, самостоятельно провел анализ результатов лечения, сформулировал выводы и практические рекомендации. В соавторстве представил и обсудил полученные данные в научных публикациях, устных докладах. Использовал полученные данные в осуществлении учебного процесса на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова в соответствии с учебной программой.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: из них статей журналах, рекомендованных ВАК РФ, - 3, тезисов в материалах научных конференций – 11.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 114 страницах машинописного текста, иллюстрирован 21 таблицами, 8 диаграммами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 521 источников: из них - 274 отечественных, 247 - зарубежных авторов.
Комбинированные доброкачественные заболевания матки: особенности эпидемиологии, патогенеза, диагностики и лечения (обзор литературы)
Доброкачественная патология матки - ГЭ, MM, AM, в основе которых лежит преобладание пролиферации над апоптозом и интенсивный ангиогенез, зачастую носит сочетанный характер (31,9-90,1%) и занимает одно из ведущих мест в структуре общей гинекологической заболеваемости (Стрижаков А.Н. и соавт., 2011;Сидорова И.С. и соавт., 2010г.; г.),[241,229]
Особое внимание заслуживает выявленное рядом авторов повышение риска малигнизации у пациентов с комбинированной патологией матки по сравнению с больными, имеющими изолированную форму заболевания [22,47,53,64]. По данным Я.В. Бохмана(1989), В.П. Баскакова и соавт.(2002) у пациентов с сочетанием ГЭ, ММ и AM в 22-24% случаев развиваются злокачественные опухоли различной локализации. В этой связи синхронное развитие гиперпластических процессов эндо- и миометрия должно рассматриваться как маркер онкологической патологии.[41,31]
Распространенность ММ достигает 20-30%, причем данное заболевание является основным показанием к гистерэктомии - самой частой абдоминальной операцией. Частота доклинического обнаружения ММ варьирует от 1 до 30 %. Данный факт дает основание полагать, что возникновение заболевания происходит задолго до его клинической манифестации.
Данные по ГЭ носят еще более разноречивый характер в виду того, что клинический диагноз ГЭ устанавливается на основании жалоб и отклонений от нормальных параметров М-эхо. Однако нередки морфологические находки ГЭ в отсутствии вышеупомянутых критериев, что свидетельствует о возможности бессимптомного существования патологического процесса эндометрия. Согласно данным обзора литературы Т.Д.Гуриева (2005), морфологи, проводя гистологическое исследование удаленной матки, по поводу ММ или AM, до 85% случаев обнаруживают и второе из этих заболеваний, не диагностированное до операции.
Большинство авторов отмечает рост частоты сочетанных поражений как миометрия, так и эндо- и миометрия. Нередко ММ и AM развиваются на фоне рецидивирующей ГЭ (Адамян.Л.В. и соавт.,2008).[16,17] Однако некоторые исследователи выявили наличие обратной зависимости между частотой и степенью выраженности поражения AM и ММ: чем в большей степени доминирует одно из этих заболеваний, тем реже и в менее выраженной форме встречается второе. По данным Майер И.О. и Данелия Г.С.(1983), Дамирова М.М.(1993) при AM I степени миоматозные узлы обнаруживаются чаще, чем при AM II и III степени.[159,75].Так, самым частым сочетанным заболеванием при AM является ММ, которую диагностируют в 50-85% случаев (Л.В.Адамян и соавт., 2006).[15] ГЭ с ММ выявляют у 43,6% пациенток, AM - у 25%, а сочетание ММ и AM - у 54% больных. Многие исследователи отмечают, что из 100% случаев обнаружения гиперпластических процессов эндометрия в 30-35% случаев они сочетаются с миомой небольших размеров и AM (Тумбаев В.А., 1996; Кулаков В.А.и соавт., 1995; Побединский Н.М.и соавт., 1996; Черновская Р.У.и соавт., 1996).[256,135,186,269] Е.М.Вихляева и соавт., 1990; отмечают, что ММ сочетается с простой ГЭ без атипии в 25%, с атипической ГЭ - в 10,7%, с АКЭ - в 7% наблюдений.[46]
По мнению Б.И.Железнова (1985), Н.И. Кондрикова и соавт. (1994), ГЭ, относящаяся к числу наиболее распространенных патологических процессов матки, не может не сочетаться с ММ в том или ином проценте наблюдений.[91,118] М.М.Дамиров (2002), проводя оценку эндометрия у больных ММ, диагностировал простую ГЭ без атипии в 4% случаев, гиперплазию базального слоя эндометрия в 3,6%, атипическую ГЭ в 1,8%, полипы эндометрия и очаговую комплексную ГЭ без атипии слизистой оболочки матки в 10% случаев.[77] Гиперплазию базального слоя слизистой оболочки тела матки М.М.Дамиров (2002) диагностирует у каждой третьей-четвертой женщины с AM. [76]
J.Cook (2004) у 66% больных с узловой формой AM обнаружил гиперпластические процессы эндометрия.[317] Согласно данным Л.В.Адамян (1990), причинами развития гиперпластических процессов в эндометрии при AM могут быть длительная ановуляция и абсолютная или относительная гиперэстрогения на фоне дефицита прогестерона. [5]
По данным А.Л.Тихомирова (2006), фактором, который инициирует процесс образования ММ, является AM. А.Л.Тихомиров доказал, что вокруг эндометриоидных эксплантов наблюдается пролиферация гладкомышечных клеток, причем в подавляющем большинстве случаев морфологическая картина этих пролифератов соответствовала зачатку миоматозного узла. Автор подтвердил усиленную пролиферацию по повышению экспресии с PCNA, вокруг очагов AM. Было высказано предположение, что при достаточной активности эндометриоидный эксплант на локальном уровне осуществляет вспомогательную функцию в росте миоматозного узла. Учитывая полученные результаты, А.Л.Тихомиров (2006) предлагает рассматривать эндометриоидные экспланты в миоматозном узле не как вторичные включения, а как отражение этапа патогенеза миомы матки.[251,252]
Таким образом, можно сделать предположение, что склонность к сочетанию различных видов доброкачественных заболеваний эндо- или миометрия можно считать скорее правилом, чем исключением.
Анализ различных теорий патогенеза ГЭ, ММ и AM позволяет сделать вывод о значительном сходстве ряда процессов: нейроэндокринные нарушения, провоспалительные каскады и молекулярная патология. В.Е.Илларионов (1991) высказывает мнение, что формирование различных нозологических форм гиперпластических процессов в матке, их нередкое сочетание, а также сходство по целому ряду признаков в этиопатогенетических механизмах свидетельствуют о том, что сочетанные гиперпластические изменения эндо- и миометрия можно рассматривать как самостоятельную форму заболевания. Е.В.Уварова (1993) считает, что этим можно объяснить нередкое последовательное выявление указанных патологических состояний у женщины. [258]
И.С. Талина (1990), A.G.Siebers и соавт. (2006), L.Sui с соавт. (2006), A.Steiner и соавт. (2007) полагают, что у женщин репродуктивного возраста воспалительный процесс в матке, связанный с ГЭ, формируется преимущественно на фоне нарушений гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. [470,482,479]
В соответствии с другой точкой зрения, в воспаленной слизистой оболочке тела матки нарушается рецепция даже при неизменных гормональных соотношениях (Кулаков В.И., Адамян Л.А., 1995; Wang S.et al., 2003 Balmer N.et al., 2006).[135,505,292]
Следует обратить внимание на тот факт, что механизмы инициирования процессов пролиферации в эндо- и миометрии остаются до настоящего времени неизменными, но наличие разнообразных нарушений гормонов и гормональных рецепторов у больных ГЭ, ММ и AM не вызывает сомнений (Киселев В.И.и соавт., 2005; Yamaki J. et al., 1985; Koutsilieris M., 1992; Murphy A.et al., 1993; Bulun S.et al., 1994; Rein M. et al., 1995; Arends M., 1999; Matsuzaki S. et al., 2001; Flake G.et al., 2003; Gurates В., Bulun S., 2003).[113,516, 385,426,303,458,284,415,336, 348]
Существенный вклад в развитие доброкачественных заболеваний матки вносят усиленный ангиогенез, системная иммунодеспрессия, локальная гиперэстрогения, локальная воспалительная реакция, дисбаланс в системе про- и антиапоптотических сигналов, их усиленный инвазивный потенциал (Киселев В.И., Ляшенко А.А., 2005).[113]
Помимо эстрогенов, активаторами пролиферативной активности эндо- и миометрия являются факторы роста. Четкая взаимосвязь между фазами менструального цикла и экспрессией маркеров пролиферации в клетках эндо- и миометрия свидетельствует о гормональной зависимости процесса пролиферации (Elhafey A.et al., 2001).[330]
Таким образом, чувствительность любой клетки к апоптотическому сигналу определяется соотношением про- и противоапоптотических факторов, присутствующих в клетке в определенный момент времени (Risberg B.et al, 2002; Nanni S.et al., 2002).[459,430]
Исследования И.С.Сидоровой (2002) свидетельствуют о том, что очаги внутреннего эндометриоза достоверно отличаются от аутопического эндометрия высокой пролиферативной активностью клеток и низким уровнем апоптоза. Следовательно, в патогенезе ГЭ и AM большое значение имеет высокая экспрессия генов (и кодируемых ими белков), ингибиторов апоптоза. По мнению автора именно низкий апоптоз, высокий пролиферативный потенциал, а также нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза обусловливают способность эктопированных клеток гиперплазированного эндометрия к автономному росту, при котором снижается зависимость от гормональных воздействий, т.к. клетки переходят на ауто- и паракринный механизмы регуляции (Сидорова И.С.и саовт., 2002; Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Сухих Г.Т.и соавт., 2005; Wu X., 2002). [223,224,244,245,514]
Параклинические и инструментальные методы обследования
Все методы исследования проводились с одобрения межвузовского комитета по этике от 16.12.10г. и подписанного информированного добровольного согласия пациентов. Всем больным проводилось полное клинико-лабораторное исследование, включающее клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (уровень глюкозы, белка, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности, креатинина, билирубина, ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, электролитов, железа сыворотки, % насыщения трансферрина, ферритина), гемостазиограмму на базе Центральной межклинической лаборатории Клинического Центра ПМГМУ им. И.М.Сеченова (зав. лабораторий - к.м.н. Е.П.Гитель).
О наличии сидеропенического синдрома судили по снижению концентрации ферритина, % насыщения трансферрина железом, концентрации железа при биохимическом исследовании сыворотки крови, а также количества эритроцитов, гемоглобина, содержания гемоглобина в эритроцитах, микроцитозу, анизоцитозу и ретикулоцитозу (в ответ на назначение препаратов железа).
Тяжесть анемии оценивали согласно классификации ВОЗ (1983): I степень - снижение гемоглобина до 91 г/л, II степень - содержание гемоглобина в пределах 81-90 г/л, III степень - содержание гемоглобина 80 г/л и ниже.
В случае необходимости оперативного лечения дополнительно проводили определение группы крови, резус принадлежности, реакции Вассермана, ВИЧ, маркёров вирусных гепатитов В и С, а также ЭКГ, рентгеноскопию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, а по показаниям - обследование органов желудочно-кишечного тракта (рентгенологическое и/или эндоскопическое).
80 женщинам выполнено исследование концентрации лептина, пролактина и ФНО в сыворотке крови.
Количественное определение пролактина в сыворотке крови выполнено с помощью стандартных наборов иммунохемолюминисцентным методом на автоматической хемолюминисцентной системе «ACS-180PLUS».
Количественное определение лептина проведено методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы "LEPTIN ELISA" фирмы Diagnostics Biochem Canada Inc.
Количественное определение ФНО в сыворотке крови проведено методом иммунноферментного анализа с помощью тест-системы Human TNF-a Platinum ELISA BMS223/4/BMS223/4TEN фирмы eBioscience, Bender MedSystems GmbH, Austria.
С целью выяснения состояния эпителия шейки матки осуществляли 1) цитологическое исследование мазков-отпечатков, взятых из эндоцервикса и эктоцервикса; 2) расширенную кольпоскопию при помощи бинокулярного кольпоскопа фирмы «Leistgang» (Германия).
Данные, полученные при бимануальном гинекологическом исследовании, дополнялись ультразвуковым исследованием органов малого таза. Эхографию осуществляли при обращении в клинику, а затем, в среднем, 4-5 раз в процессе лечения. Ультразвуковое исследование осуществляли на аппаратах «Acuson 128ХР/10» (США), относящегося к системам контактного сканирования и работающем в реальном масштабе времени, с трансвагинальным конвексным датчиком ЕС7 частотой 7МГц и трансабдоминальным датчиком СЗ с частотой 3,5МГц, и «Toshiba-SSH-140А» с трансвагинальным конвексным датчиком с частотой 6,5МГц.
I этап эхографического исследования проводился в режиме «реального времени». На данном этапе уточняли анатомические особенности и состояние внутренних половых органов. Полученные линейные размеры и объем матки и яичников сравнивались с общепринятыми нормативными показателями.
II этап ультразвукового исследования подразумевал осуществление цветного допплеровского картирования, что позволяло быстро определить локализацию сосудов.
III этап подразумевал проведение допплерометрии для оценки параметров кровотока в артериях.
По показаниям проводили эхографическое исследование молочных желез и маммографию, а также ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек и сосудов нижних конечностей.
Выполнялось по показаниям (отстутствие эхографических признаков гиперпластического процесса эндометрия у женщин, нуждающихся в гистерэктомии либо миомэктомии), цитологическое исследование аспирата из полости матки и визуальную оценку состояния эндометрия с помощью офисного жесткого гистероскопа фирмы "Karl Storz" с наружным диаметром дистальной части 2,7 мм. Данное эндоскопическое исследование проводили в I фазу менструального цикла.
Существенным методом исследования для визуальной оценки состояния эндометрия, полости матки, устьев маточных труб явилась гистероскопия, предваряющая и заключающая раздельное диагностическое выскабливание (РДВ), которое необходимо для получения биопсийного материала. Обязательный гистероскопический контроль обеспечивал тотальность произведенного РДВ. Гистероскопию выполняли под внутривенной анестезией с помощью жесткого 7мм гистероскопа фирмы «Karl Storz» (Германия) после предварительного расширения цервикального канала до 7,5мм. В качестве дестенционной среды использовали 0,9% раствор хлорида натрия. Для инстилляции жидкости с целью регуляции скорости потока и давления использовали аппарат HAMEUO ENDOMAT, "Karl Storz". Постоянное давление в полости матки поддерживалось на уровне 100мм рт ст. В качестве источника света применяли ксеноновый источник света "Karl Storz".
Перед всеми хирургическими вмешательствами больных осматривал анестезиолог. Перед хирургическими вмешательствами, проводимыми в условиях большой операционной (гистерэктомия, миомэктомия, аблация эндометрия, в ряде случаев - гистероскопия, РДВ) - терапевт, по показаниям - узкие специалисты.
Морфологическое исследование материала, полученного в результате оперативных вмешательств, осуществляли на базе биопсийной лаборатории НИЦ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Удаленные макропрепараты подвергались обязательной макроскопической оценке.
Для дальнейшего проведения молекулярно-генетического исследования производили взятие образцов эндоцервикса, эндометрия, периферии наибольшего узла лейомиомы, визуально неизмененного миометрия и ячеистого миометрия из задней стенки матки. Для каждого образца использовались отдельные стерильные лезвие и пинцет. Каждый образец делился острым путем пополам: первый образец направлялся на морфологическое исследование для подтверждения диагноза, второй образец (после верификации гистологического строения и диагноза) подвергался молекулярно-генетическому исследованию. До указанного момента вторые образцы хранились в морозильной камере при температуре минус 18С.
Во время операции проводился забор 1мл крови (из катетеризированной для анестезиологических нужд вены) для контрольного молекулярно-генетического исследования (лимфоциты крови). Морфологический тип ГЭ определяли, используя классификацию, ВОЗ (1994): I. гиперплазия эндометрия без атипии: простая / комплексная; П. гиперплазия эндометрия с атипией: простая / комплексная. Морфологический тип лейомиомы определяли в соответствии с классификацией ВОЗ, 2003. Морфологический диагноз AM устанавливали при обнаружении желез эндометриального типа в миометрии на глубине более 2,5мм. Степень распространения AM определяли в зависимости от глубины поражения миометрия (I степень - 1/3 толщины миометрия без гипертрофии миометрия, II степень - /4 толщины миометрия с явлениями гипертрофии миометрия и III степень - поражение всей толщи миометрия, явления гипертрофии миометрия).
Для гистологического исследования ткани или орган фиксировали в 10% забуференном (фосфатном) нейтральном формалине, подвергали обработке с помощью аппарата гистологической проводки тканей фирмы «Pool Scientific Instruments» (Швейцария) и заливали в парафин. Суммарное время фиксации, проводки и заливки материала не превышало 24 часов. Затем с каждого блока делали не менее 10 ступенчатых срезов толщиной 4 мкм с последующей окраской гематоксилин-эозином.
Молекулярно-генетическое исследование проводили в размороженном биопсийном материале после диагноза изучаемого фрагмента ткани на базе лаборатории молекулярной генетики человека ПМГМУ им. И.М.Сеченова при непосредственном участии научного сотрудника к.м.н. В.В.Земляковой под руководством зав. лабораторией, профессора Д.В.Залетаева.
Исследование заключалось в определении профиля метилирования генов, изменение экспрессии которых наблюдается при опухолях различного гистологического строения {RASSF1A, P21WAFI, Р14, Р16, CD44, CDH1, GSTP, MLH1.RAR, ER(S)a, MGMT, N33, CAV.GPX3, Rb).
Клиническая характеристика обследованных больных
В исследование включено 80 женщин: больных с ГЭ, ММ и AM и их сочетанием. Распределение больных с монопатологией матки составило 10 (15,2%), 12 (20,7%) и 3 (8,3%) больных соответственно с ГЭ, ММ и AM. Распределение больных с комбинированной патологией матки: ГЭ+АМ, ГЭ+ММ, ГЭ+ММ+АМ, АМ+ММ составило 9 (16,4%), 22 (40%), 23 (41,8%) и 1(1,8%) соответственно по каждому варианту сочетания. Возрастной состав обследованных женщин представлен в таблице 3.1.1.
Средний возраст больных репродуктивного, перименопаузального и постменопаузального периодов составил соответственно 32,4±5,2 лет; 47,8+2,1 лет; 60,2+4,9 лет.
Среди больных монопатологией матки абсолютно преобладали женщины среднего репродуктивного возраста - 13 (52,0%). На перименопаузальных женщин, обратившихся в амбулаторно-поликлиническое отделение клиники акушерства и гинекологии за специализированной медицинской помощью, пришлось всего 4,0%.
Обратную тенденцию показала группа комбинированными доброкачественными заболеваниями матки: доминировали больные перименопаузального возраста - 32 (58,2%), пациенты репродуктивного возраста составили 14 (25,4%), из них 10 (18,2%) - позднего репродуктивного; постменопаузальных больных - оказалось 9 (16,4% человек). Нозологическая структура моно- и комбинированной патологии матки отражена на диаграммах 3.1.1 и 3.1.2. В структуре монопатологии матки преобладали ГЭ и ММ по сравнению с AM, составив 40,0%; 48,0%; и 12,0% соответственно.
Пациенты перименопаузального возраста вносили наибольший вклад в структуру комбинированной патологии матки - 25 (45,5%), по сравнению с больными репродуктивного и постменопаузального возраста - 17 (30,9%) и 13 (23,6%) соответственно.
В структуре комбинированной доброкачественной патологии матки преобладало сочетание ГЭ и ММ; ГЭ, ММ и AM, особенно среди перименопаузальных женщин. Подгруппа сочетания ММ и AM, выделена по результатам морфологического исследования соскоба эндометрия, что не исключает возможность наличия гиперплазии базального слоя эндометрия, служащей основой для развития AM.
Количество и доля больных с изолированными/ комбинированными ГЭ, ММ и AM отражены в таблице 3.1.4.
Основные жалобы больных представлены в таблице 3.1.5 и отражены на диаграмме 3.1.5. У менструирующих женщин среди жалоб доминировали жалобы на меноррагию, метроррагию, менометроррагию; в случае AM отмечались резко болезненные менструации. Жалобы на аномальные маточные кровотечения ассоциировались с наличием астенического синдрома.
В клинических наблюдениях монопатологии матки больные активно предъявляли одну жалобу, характеризующую аномальные маточные кровотечения. Для пациентов с комбинированной патологией матки характерно сочетание двух и более симптомов - 51 (92,7%), характеризующих аномальные менструации (обильные, длительные, болезненные), боли в нижних отделах живота, длящиеся более 3 месяцев, астенический синдром, что существенно отличало их от больных с монопатологией матки, для которых характерно наличие одного симптома (болезненные или обильные менструации или метроррагии) - 18 (72,0%).
26 (47,3%) пациентов 45 лет и старше предъявляли жалобы на вазомоторные и психовегетативные проявления климактерического синдрома.
При изучении генетического анамнеза пациентов с моно- и комбинированной патологией выявлена частая отягощенность по доброкачественным и злокачественным опухолям различной локализации -38 (69,1%), сахарному диабету II типа - 18 (32,7%) и гипертонической болезни - 25 (45,5%о). Частота перенесенных экстрагенитальных заболеваний отражена в таблице 3.1.6.
48 (60,0%) женщин страдали двумя и более хроническими экстрагенитальными заболеваниями.
Для больных моно- или комбинированными ГЭ, ММ и AM характерна высокая частота хронических воспалительных заболеваний дыхательной системы - 40,4%; патологии сердечно-сосудистой системы - 28,4%; заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы 59,2%о; эндокринно-обменных заболеваний и нарушений - 71,3% , мастопатии - 65,5%.
Особенностью соматического статуса больных явилось частое указание на наличие хронического гастрита, панкреатита, жирового гепатоза (жировой дистрофии печени), «диффузных изменений поджелудочной железы», хронического колита.
Достоверные отличия между больными моно- и комбинированным поражением матки получены по частоте эндокринно-обменных заболеваний и отклонений: 6 (24,0%) и 37 (67,3%) соответственно, что указывает на роль эндокринно-обменной патологии в формировании комбинированнной патологии органа.
Изучение аллергоанамнеза не выявило достоверных различий между пациентами с изолированной и комбинированной патологией матки.
Обращала на себя внимание высокая частота отклонений антропометрических характеристик - 47 (78,2%) больных: ИМТ и\или ОТ/ОБ от нормативных. ИМТ и соотношение ОТ к ОБ в зависимости от характера поражения матки отражено в таблице 3.1.7.
Одной из отличительных особенностей больных, как с изолированными, так и комбинированными, доброкачественными заболеваниями матки явилась высокая частота поражения гипер пластическими процессами молочных желез: фиброзно-кистозная мастопатия наблюдалась у 52 (65,5% ) женщин, в одном клиническом наблюдении монопатологии матки больная перенесла комплексную терапию по поводу рецептор-позитивного рака молочных желез.
При изучении характера менструальной функции установлено, что средний возраст менархе составил 13,8±1,3 лет. Особенностей становления регулярных менструаций не отмечено. Средний возраст наступления менопаузы у 109 обследованных постменопаузальных женщин составил 51,7±3,8 года. Сексуальный дебют приходился на возраст - 17,8±1,4 лет. Кроме того, мы обнаружили существенный разрыв между возрастом начала половой жизни и возрастом первых родов - 11,3±6,5 лет.
Нами получены достоверные отличия по частоте патологического течения беременности, родов и послеродового периода у больных с моно- и комбинированным поражением матки: 8 (32,0%) и 37 (67,3%) соответственно. 49 (61,3%) больных указали на непродолжительную лактацию (менее 6 месяцев).
Для больных AM выявлено, отмечаемое большинством авторов, указание на перенесенный острый эндометрит, нередко ассоциированный с внутриматочным вмешательством. Сходная картина наблюдалась и у больных с ГЭ.
Кроме того, пациенты, страдающие ГЭ, с сохранным двухфазным менструальным ритмом указывали на перенесенный острый воспалительный процесс внутренних гениталий с последующим изменением характера менструаций, появлением периодических ациклических кровянистых выделений из половых путей. Данная жалоба в совокупности с эхографической картиной служила поводом для проведения внутриматочного вмешательства гистероскопии, раздельного диагностического выскабливания слизистой оболочки матки, гистологического исследования соскобов. Морфологическим субстратом подобных жалоб служила очаговая простая гиперплазия эндометрия в сочетании с хроническим эндоцервицитом (по данным анализа медицинской документации, предъявляемой больными в процессе опроса). Пациентам назначались различные схемы и дозы стероидных гестаген-содержащих препаратов. Однако жалобы на метроррагию имели тенденцию к рецидивированию каждые 1,5-3,5 года. Провоцирующим моментом чаще всего являлась перемена климата на непродолжительный период, смена полового партнера без использования барьерных средств контрацепции, беременность с абортивным исходом. Таким образом, у 28 (43,8%) больных, страдающих ГЭ, заболевание носило рецидивирующий характер.
Средний возраст дебюта ГЭ на фоне хронического воспаления внутренних гениталий составил 33,6±3,8 лет. В течение 3-10 лет при отсутствии адекватной терапии воспалительного процесса поражение матки начинало носить сочетанный характер: присоединялся AM и/или ММ. В отсутствии указаний на воспалительный процесс внутренних гениталий средний возраст дебюта ГЭ составил 38,9±2,1 лет.
Таким образом, для ГЭ на фоне хронического воспаления слизистой оболочки матки, придатков матки развивается в среднем репродуктивном возрасте (чаще всего при наличии правильного двухфазного менструального ритма), т.е. на 5 лет раньше, по сравнению с женщинами без воспалительного процесса внутренних гениталий, у которых дебют ГЭ приходится на поздний репродуктивный возраст, для которого характерно естественное снижение функции яичников и периодическая гипопрогестеронемия.
Количество пациентов с рецидивирующей ГЭ в зависимости от возраста и наличия поражения миометрия ММ и AM представлено в таблице 3.1.8 и диаграмме 3.1.5.
Клинико-патогенетическое обоснование лечебной тактики при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки
Результаты клинического, морфологического и молекулярных методов обследования больных показали существенные различия между больными с моно- и комбинированным поражением матки, что позволяет оптимизировать лечебный алгоритм при сочетании ГЭ, ММ и AM.
Бессимптомное или моносимптомное клиническое течение изолированных ГЭ, ММ или AM позволяло в большинстве клинических наблюдений - 17 (68,0%) - воздержаться от радикальных хирургических вмешательств.
Компоненты консервативной терапии больных монопатологией матки отражены в таблице 3.3.1. Представленный в таблице 3.3.1 спектр консервативных мероприятий учитывает различные звенья патогенеза, прогрессирования и рецидивирования ГЭ, ММ и AM.
Так, циклическая гормонотерапия (гестагены во II фазу менструального цикла либо эстроген-гестагенные препараты) назначалась в случае хронической ановуляции или нарастающей недостаточности функции желтого тела у больных позднего репродуктивного и пременопаузального возраста в случае ГЭ или AM (учитывая роль базальной гиперплазии в его патогенезе, отраженном в обзоре литературы). При ММ от назначения препаратов, содержащих гестагенный компонент воздерживались, ввиду доказанного прогестерон-зависимого механизма роста ММ.
Циклическая (в менструацию или кровотечение отмены эстроген-гестагенного препарата) антибактериальная терапия использовалась обязательно при очаговой ГЭ и AM, принимая во внимание роль хронического базального эндометрита в их патогенезе. При диффузной ГЭ и ММ антибактериальные средства использовались в случае анамнестического указания на хронический воспалительный процесс внутренних гениталий или предшествующие внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания), а также при морфологическом подтверждении хронического эндометрита на основании соскоба функционального слоя эндометрия и/или данных гистероскопии.
К выбору антибактериальных средств подходили эмпирически, учитывая доказанный полимикробный пейзаж при хронических воспалительных процессах внутренних гениталий. В схему антибактериальной терапии включали препараты, перекрывающие весь спектр возбудителей, например, в первую менструацию - амоксиклав 0,375г 3 раза 7-10 дней + микосист 150мг однократно; во вторую менструацию -метронидазол по 0,5г 2 раза 7-10 дней; в третью менструацию - доксициклин 0,1 г 3 раза 7-10 дней + микосист 150мг однократно.
Циклическая противовоспалительная терапия подразумевала использование нестероидных противовоспалительных средств с 21 по 28 день менструального цикла в пероральной лекарственной форме: целекоксиб 0,1-0,2г, найз 0,1 г, или индометацин 50мг в ректальных свечах.
Метформин назначался в дозе 500-1500мг в сутки при эндокринно обменных нарушениях с формированием метаболического синдрома - 33 (60,0%) больных комбинированным поражением и 3 (12,0%) монопоражением матки.
Коррекция пищевого поведения с уменьшением доли животных жиров и легкоусвояемых углеводов, правильным распределением каллоража в течение суток с включением в пищевой рацион медикаментозных форм антиоксидантов и гепатопротекторов, а также а-токоферола ацетата 100МЕ, фолиевой кислоты 0,3г/сут, селена 30-50мкг/сут рекомендовалась всем больным.
Оперативному вмешательству (миомэктомии) собственно по поводу миомы матки подверглись три (30,0%) больные репродуктивного возраста из совокупности 10 женщин с данным вариантом поражения органа (12,0% в группе монопоражения). Еще пять больных перименопаузального и постменопаузального возраста с монопоражением матки (миомой матки или аденомиозом - три и два клинических наблюдения соответственно) перенесли пангистерэктомию по поводу сочетания патологии матки с опухолью яичников либо пролапсом гениталий.
Ряд особенностей, перечисленных ниже, влияли на спектр лечебных мероприятий при комбинированном поражении матки. На основании тщательного изучения жалоб, анамнеза, данных клинических и параклинических методов исследования типичным портретом больной комбинированным поражением матки являются следующие особенности, влияющие на выбор средств лечения:
возраст 40-50 лет;
сочетание жалоб на аномальные маточные кровотечения, болевой и астенический синдром различной степени выраженности;
воспалительный и абортный анамнез;
клинические признаки и последствия несбалансированного питания: избыточная масса тела/ожирение, хронический гастрит, хронический панкреатит, хронический колит, жировая дистрофия печени;
мастопатия;
высокая частота «не-ВПЧ-ассоциированной» патологии шейки матки: рубцовой деформации и гипертрофии, хронического эндоцервицита и микрожелезистой гиперплазии эндоцервикса, а также высокая частота хронического воспаления придатков матки - хронического сальпингоофорита.
Принимая во внимание данные об участии молекулярно-генетических изменений генов-супрессоров опухолевого роста при доброкачественных гиперпластических заболеваниях матки, от попыток только консервативной терапии воздерживались. Компоненты консервативной терапии больных комбинированной патологией матки отражены в таблице 3.3.2.
Необходимо подчеркнуть, что органопластическое хирургическое лечение при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки не устраняет накопленные молекулярно-генетические изменения в миометрии, эндоцервиксе. В виду этого данный контингент больных остается в группе высокого риска не только по рецидивированию, но и прогрессированию данных заболеваний.
Из 55 больных с комбинированным поражением четверо (7,8%) не нуждались в оперативном лечении. 51 (92,7%) женщина подверглась хирургическому вмешательству.
![Оптимизация тактики обследования и лечения женщин с патологией шейки матки на фоне климактерического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4455/189193.png "Оптимизация тактики обследования и лечения женщин с патологией шейки матки на фоне климактерического синдрома [Электронный ресурс] Фирсова Татьяна Алексеевна")
![Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4491/182061.png "Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения [Электронный ресурс] Соколова Елена Алексеевна")
