Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Влияние комбинированных оральных контрацептивов с антиандрогенным действием на гемостаз 9
1.2. Влияние половых стероидов на перекисное окисление липидов и антиоксидантний потенциал, липидный обмен 22
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 31
2.1. Общая характеристика обследуемых женщин 31
2.2. Клинико-лабораторное обследование 34
2.2.1. Оценка состояния коагуляционного гемостаза 35
2.2.2. Определение уровня пероксидации липидов и антиоксидантной защиты 37
2.3. Методы статистического анализа 40
ГЛАВА 3. Собственные исследования 41
3.1. Клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата 41
3.2. Изменения коагуляционного гемостаза, липидпероксидации и антиоксидантной защиты у женщин, принимающих низко дозированный ципротеронсо держащий контрацептив 55
3.3. Клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона 67
3.4. Изменения коагуляционного гемостаза, липидпероксидации и антиоксидантной защиты у женщин, принимающих микродозированный дроспиренонсодержащий контрацептив 82
Заключение 923
Выводы 106
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список литературы ПО
- Влияние половых стероидов на перекисное окисление липидов и антиоксидантний потенциал, липидный обмен
- Оценка состояния коагуляционного гемостаза
- Определение уровня пероксидации липидов и антиоксидантной защиты
- Клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона
Введение к работе
Актуальность исследования. Сохранение репродуктивного здоровья женщин и обеспечение безопасного материнства – одна из приоритетных задач современной медицины во всем мире. Именно этот фактор определяет демографическое будущее страны [М.Б. Хамошина, В.Е. Радзинский, 2013; S.L. Williams e.a., 2012]. Большое значение в нарушении репродуктивной и менструальной функции играет синдром гиперандрогении, повышая частоту эндокринного бесплодия и метаболических нарушений у женщин [Ю.Э. Доброхотова, 2009; Н.М. Подзолкова, О.Л. Глазкова, 2014; Е.А. Северинова и др., 2014; В.Н. Серов, 2014]. Синдром гиперандрогении нередко называют болезнью века, что связано с научно-техническим прогрессом, урбанизацией и влиянием стрессовых ситуаций. По данным различных авторов, избыточная продукция андрогенов наблюдается более чем у 30% современных женщин [Т.А. Димитриади, 2010; К.Э. Киракосян, 2012].
Появление комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с антиан-дрогенным эффектом явилось новым этапом в лечении нарушений менструального цикла, андрогензависимых дермопатий у женщин с синдромом поли-кистозных яичников, врожденной гиперплазией коры надпочечников [Э.К. Айламазян и др., 2011; М.А. Твердикова и др., 2013; G. Oner, I. Muderris, 2011]. Возможность снизить симптомы гиперандрогении и сохранить репродуктивное здоровье женщин до запланированного деторождения способствовали широкому использованию этих препаратов с целью лечения и контрацепции [А.И. Малышкина и др., 2013; В.Н. Прилепская, 2014].
Однако для комбинированных оральных контрацептивов с антиандро-генным действием остается актуальным риск наиболее грозных осложнений – тромбозов и тромбоэмболий [Н.М. Подзолкова и др., 2012; М.Б. Хамошина и др., 2013; . Lidegaard, 2013; H. Xu e.a., 2014]. При этом недостаточно научных данных об изменениях гемокоагуляции и их профилактике у женщин, принимающих эти препараты с целью контрацепции и лечения.
Известны свойства половых стероидов ускорять в организме процессы липидпероксидации [Л.И. Колесникова и др., 2011; A. Finco e.a. 2011]. Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) сопровождается повышением свёртывающей активности крови [А.Ш. Бышевский и др., 2012; Е.А. Винокурова и др., 2012; W. Pickering e.a. 2008]. В связи с этим большой интерес представляет изучение взаимосвязи коагуляционного гемостаза и процессов ПОЛ у женщин, принимающих современные контрацептивы.
В последнее десятилетие гормональные контрацептивы с антиандроген-ным действием широко используются в гинекологической практике. Необходимо дальнейшее изучение изменений коагуляционного гемостаза и поиск методов их профилактики при использовании этих препаратов, что и определило направление нашего исследования.
Цель исследования – разработка системы профилактических мероприятий по снижению риска развития нарушений гемокоагуляции у женщин, принимающих контрацептивы с антиандрогенным действием.
Задачи исследования:
-
Изучить клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих низкодозированный ципротеронсодержа-щий контрацептив.
-
Оценить клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих микродозированный дроспиренонсодержа-щий контрацептив.
-
Исследовать состояние коагуляционного гемостаза и липидперокси-дации у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием.
-
Выявить наиболее информативные тесты нарушений гемокоагуля-ции у обследуемого контингента.
-
Оценить эффективность и целесообразность использования комплекса витаминов и антиоксидантов для профилактики гемокоагуляционных сдвигов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным эффектом.
Научная новизна. У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием, содержащие 35 мкг этини-лэстрадиола в комбинации с 2 мг ципротерона ацетата и 20 мкг этинилэстра-диола в комбинации с 3 мг дроспиренона, выявлена активация коагуляцион-ного гемостаза. Эти изменения более выражены при приеме большей дозы этинилэстрадиола.
Впервые выявлена способность данных комбинаций половых стероидов интенсифицировать процессы перекисного окисления липидов с избыточным накоплением в эритроцитах первичных (диеновые конъюгаты) и вторичных продуктов липидпероксидации (малоновый диальдегид, сумма кетодиенов и сопряженных триенов). В то же время рост свободно-радикальной активности не сопровождается адекватным увеличением активности антиоксидантной системы.
Впервые патогенетически обоснована целесообразность применения комплекса витаминов-антиоксидантов и минералов (селмевит) для профилактики нарушений гемокоагуляции у женщин, принимающих контрацептивы с антиандрогенным действием, и установлены наиболее показательные диагностические тесты.
Практическая значимость. Результаты работы позволили разработать систему мер профилактики, направленных на оптимизацию ведения женщин, принимающих контрацептивы с антиандрогенным действием. Выявлены наиболее информативные тесты диагностики нарушений коагуляционного гемостаза у данного контингента женщин. Показана эффективность и целесообразность предложенного метода профилактики нарушений гемокоагуляции комплексным антиоксидантом.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У женщин, получающих гормональные контрацептивы с антиандро-генным действием при дозе этинилэстрадиола 20 мкг, выявлено снижение фибринолиза через 1 месяц от начала приема. При дозе 35 мкг этинилэстра-
диола, кроме того, повышается общая свертываемость крови и снижается ан-тикоагулянтный потенциал. Эти изменения сохраняются в течение 6 циклов наблюдения.
-
Маркерами ранних нарушений гемокоагуляции у женщин, использующих контрацептивы с антиандрогенным эффектом, являются протромбино-вое /международное нормализованное отношение, концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров, активность антитромбина III, индекс резерва плазминогена.
-
Активация гемокоагуляции при приеме контрацептивов с антиандро-генным действием сопровождается активацией свободно-радикального окисления и снижением антиоксидантной защиты.
-
Назначение комплекса витаминов-антиоксидантов и минералов (сел-мевит) женщинам, принимающим комбинированные оральные контрацептивы с антиандрогенным действием, существенно снижает свободно-радикальную активность и гемостатический потенциал.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.
Результаты исследования внедрены в работу Многопрофильной клиники ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России; женской консультации ММАУ «Городская поликлиника №6» (г. Тюмень), ГБУЗ ЯНАО «Тарко-Салинская ЦРБ»; в вариативную часть учебного процесса кафедры акушерства и гинекологии для студентов 4, 5 и 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России.
Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал» (Тюмень, 2010, 2012); на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); 47 ежегодной Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной медицины и фармации» (Тюмень, 2013).
Публикации. По материалам исследований опубликована 21 печатная работа, из них 8 в изданиях, включённых в перечень ВАК РФ.
Личный вклад. Автор лично участвовал в получении исходных данных, научных результатов, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, подготовке основных публикаций по выполненной работе.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах, содержит 34 таблицы и 18 рисунков, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, а также библиографический указатель (120 отечественных и 80 иностранных источников).
Влияние половых стероидов на перекисное окисление липидов и антиоксидантний потенциал, липидный обмен
Контрацепция существует в мире столько, сколько и само человечество, и на протяжении столетий совершенствовались ее методы. На использовании эстрогенов и (или) гестагенов основана гормональная контрацепция, обеспечиваемая способностью половых стероидов вызывать временную стерильность, которая является эффективной и, что важно, обратимой [83, 88, 186].
Кроме контрацептивного эффекта, в практике широко используются лечебные и профилактические свойства эстрогенных и гестагенных препаратов при многих гинекологических заболеваниях, что обусловливает наиболее широкое использование гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (ЗГТ) во всем мире [31, 57, 129, 194]. В России, по данным официальной статистики, в 2010 году гормональные контрацептивы принимали 4 млн 658 тысяч женщин [40]. Широкое применение данного метода обусловлено не только высокой контрацептивной надежностью, но и хорошей переносимостью, доступностью и простотой применения, отсутствием связи с половым актом, быстрым восстановлением фертильности, безопасностью для большинства соматически здоровых женщин [2, 64, 82, 83, 124].
В клинической практике широко используются свойства КОК нормализовать менструальную функцию [78], уменьшать симптомы предменструального напряжения [3, 86, 193], угревой болезни и других проявлений гиперандрогении [24, 49, 118]. Положительный эффект КОК применяется в комплексе реабилитационных мероприятий после острых воспалительных заболеваний органов малого таза [117], в составе постабортной реабилитации [114], и реабилитации после неразвивающейся беременности [30]. Широкое распространение получили комбинированные оральные контрацептивы, прогестагенный компонент которых обладает антиандрогенной активностью: производные прогестерона (ципротерона ацетат, хлормадинона ацетат), 19-норстероидов (диеногест), спиронолактона (дроспиренон), благодаря не только контрацептивным, но и лечебным свойствам [80, 85, 108, 134]. Однако внимание мировой медицинской общественности к изучению связи между приемом КОК с антиандрогенным действием и риском тромбозов не ослабевает до сих пор, и полученные данные остаются несогласованными.
Крупное постмаркетинговое исследование (EURAS study) показало, что риск венозного тромбоза обычно недооценивается. Он составляет 44 на 100 000 женщин/лет у не принимающих КОК, 291 на 100 000 женщин/лет при беременности и 90 в случае применения КОК вне зависимости от типа гестагена, входящего в состав препарата [137]. Возможно, это связано с эпидемией ожирения в мире, повышением частоты диагностики венозного тромбоэмболизма (который может протекать бессимптомно), а также с тем, что женщины, принимающие КОК, находятся под тщательным медицинским контролем, что дает возможность раньше выявлять возможные осложнения [137].
В другом исследовании [182] 62 218 взрослых женщин и подростков (345 964 циклов), принимающих КОК с антиандрогенным действием, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, риск венозного тромбоза составил 2,4 на 10 000 женщин/лет.
У женщин, использующих контрацептивные дроспиренонсодержащие препараты, относительный риск по сравнению с общей группой других низко-дозированных пероральных контрацептивов составил 1,77 для венозных тром-боэмболических осложнений и 2,01 для артериальных тромботических осложнений. При применении дроспиренона повышенный риск венозных тромбоэм-болических осложнений наблюдался только в возрастной группе от 10 до 34 лет, а повышенный риск артериальных тромботических осложнений - только в возрастной группе от 35 до 55 лет. При сопоставлении дроспиренона и препа 11 ратов, содержащих левоноргестрел в сочетании с 15-30 мкг ЭЭ (137 311 женщин), относительный риск оказался сопоставимым для любых венозных тром-боэмболических осложнений - отношение рисков составило 1,57 [149, 154, 174].
В многоцентровом исследовании риска венозных тромбоэмболических осложнений среди 206 296 женщин/лет определен риск венозного или артериального тромбоза: 7,2 на 10 тыс. женщин/лет при использовании КОК с дроспиреноном в 24-дневном режиме, 9,4 при использовании КОК с дроспире-ноном в 21-дневном режиме, 9,6 и более для КОК с другими прогестагенами. Риск тромбозов, фатальных осложнений, рака, тяжелой депрессии и других серьезных побочных явления был одинаков для КОК, содержащих дроспиренон или другие прогестагены [137].
Несмотря на единогласное мнение исследователей о повышении риска тромбозов на фоне приема КОК, риск повторного тромбоза не определен. В ретроспективном когортном исследовании Н. Vaillant-Roussel, L. Ouchchane, С. Dauphin е.а. [2011] изучали факторы риска повторных тромбозов у женщин, принимающих КОК. В исследование случай-контроль включены 172 пациентки (43% с легочной эмболией в анамнезе). Среди 160 пациенток, закончивших ан-тикоагулянтную терапию, возможность повторного тромбоза составила 5,1% через год, 14,2% через 5 лет. Значимыми факторами повторного тромбоза были возобновление приема КОК, антифосфолипидный синдром, дефицит протеина С или фактора П. Прием чистых прогестинов не увеличивал риск повторных тромбозов. Авторы отметили безопасность приема контрацептивов, содержащих только прогестагены [192].
Оценка состояния коагуляционного гемостаза
Интенсивность ПОЛ исследовали в эритроцитах венозной крови пациенток и оценивали по содержанию продуктов ПОЛ в гептановой и изопропаноль-ной фазах липидного экстракта методом И. А. Волчегорского с сотр. в модификации Ю. А. Писаревского [2010] на базе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (к.м.н., доцент В. А. Платицын; к.б.н., с.н.с. Т. Д. Журавлева). Замер эстрагированных продуктов выполняли на спектрофотометре СФ - 2000 на длинах волн 220 нм, 232 нм, 278 нм, 440 нм. Результаты выражали в единицах оптической плотности или условных единицах. В гептановой и изопропаноль-ной фазах липидного экстракта определяли 4 группы веществ, характеризующих интенсивность ПОЛ: а) вещества с изолированными двойными связями (ИДС) - потенци альные продукты пероксидации липидов, регистрируются на длине волны 220 нм; б) диеновые конъюгаты (ДК) - первичные продукты ПОЛ, регистри руются на длине волны 232 нм; в) сумма кетодиенов и сопряженных триенов (КД+СТ) - продукты рас пада ненасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, в том числе остатков жирных кислот разрушенных фосфолипидных комплексов клеточных мембран, предшественники лейкотриенов, регистрируются на длине волны 278 нм; г) шиффовы основания (ШО) - продукты нейтрализации токсичных веществ, образующихся на разных этапах ПОЛ, их количество характеризует как степень разрушительного действия свободно-радикального окисления, так и регенеративные возможности организма; регистрируются на длине волны 440 нм. Для расчетов использовали единицы оптической плотности, соответственно Е220, Е232, Е278, Е440.
Раздельная регистрация липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах использована в связи с тем, что данные растворители по-разному экстрагируют липидные продукты: гептан - преимущественно насыщенные компоненты, а изопропанол - ненасыщенные и полиненасыщенные соединения. Это позволяет осуществлять дифференцированное определение эфиросвязанных продуктов пероксидации фосфолипидов, содержащихся в изопропанольной фазе, и неэтерифицированных интермедиатов переокисления жирных кислот, извлекаемых гептановой фазой [39, 75].
Далее, используя результаты замеров оптической плотности продуктов ПОЛ в гептане и изопропаноле, вычисляли относительные показатели:
ИОЛ - индексы окисленности липидных компонентов эритроцитов в гептановой и изопропанольной фазах, расчитывали как отношение содержания продуктов ПОЛ гептановой и изопропанольной фракций к содержанию веществ с изолированными двойными связями. В работе проведен расчет и анализ следующих индексов:
Анализ ИОЛ позволяет более объективно рассмотреть возможные последствия оксидативного стресса и установить особенности и степень участия различных липидных комплексов в процессах пероксидации, что может являться существенным при регулярном и длительном введении синтетических половых стероидов.
Наряду с экстракционным методом в работе использован также спектр о-фотометрический метод определения конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) в реакции с тиобарбитуровой кислотой [39].
Определение уровня антиоксидантной защиты Для характеристики уровня антиоксидантной защиты определяли: 1. Активность глутатион-Б-трансферазы эритроцитов венозной крови, мкмоль/мл/мин спектрофотометрическим методом [38]; 2. Активность супероксиддисмутазы (СОД) эритроцитов венозной крови в реакции восстановления нитросинего тетразолия, измеряя % торможения [38]; 3. Содержание в плазме крови витаминов А и Е, мкг/мл, проводя их одновременное флюориметрическое определение [38].
В работе использованы: 1) препарат Диане-35 (Bayer Schering Pharma); 2) препарат Джес (Bayer Schering Pharma); 3) препарат селмевит (Фармстандарт-УфаВИТА); 4) н-гексан хч; 5) тиобарбитуровая кислота; 6) гептан эталонный (дополнительная очистка - обработка серной кислотой, отмывание, перегонка, осушивание кальцием безводным); 7) изопропанол, х.ч., дополнительная очистка простой перегонкой; 8) ретинол ацетат; 9) DL-альфа-токоферол стандарт; 10) глутатион восстановленный 98%; 11) ацетон, чда; 12) нитросиний тетразолий хлористый; 13) ТЕМЕД; 14) хлорбензол, дополнительная очистка простой перегонкой; 15) бутанол ч; 16) соли, основания и кислоты квалификации х.ч.; 17) иммуноферментный набор для определения Д-димеров (Axis-Shield). 2.3. Методы статистического анализа
Полученные результаты подвергли математической обработке с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 for Windows all, Microsoft Excel 2013 for Windows all, методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя средние значения (М), и их ошибки (ш) для анамнестических признаков в группах, клинических и антропометрических параметров, гемостазиологических и биохимических показателей. Статистически значимые различия определяли с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия Манна-Уитни (U) для оценки обоснованности применения параметрических методов оценивания. Различия признавали достоверными при значениях величины вероятности р 0,05.
Статистические взаимосвязи изучали с помощью непараметрического метода корреляции с определением коэффициента корреляции Спирмена, характеризующего взаимосвязь качественных и/или количественных признаков, не подчиняющихся нормальному распределению. Коэффициент корреляции (rs) выражается числом от -1 до +1, абсолютная величина которого указывает на тесноту связи: чем ближе к 1, тем теснее взаимосвязь, знак же (плюс или минус) указывает на направление взаимосвязи (прямая или обратная). Графический анализ данных проводили в системе Microsoft Exel (приложение MS Word 2013).
Обследовано 88 женщин в возрасте 18-28 лет, принимающих 35 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата (Диане-35, Bayer Schering Pharma AG, Германия). Данный контрацептивный препарат назначался женщинам с целью лечения андрогензависимых заболеваний (акне, гирсутизм, а также нарушения менструальной функции на фоне синдрома гиперандрогении различного генеза) и контрацепции. 54 обследуемых принимали только контрацептивный препарат (группа сравнения), 34 женщины дополнительно принимали комплекс витаминов-антиоксидантов селмевит по 1 таблетке 2 раза в сутки 30 дней, повторяя курсы каждые 3 месяца (основная группа).
Средний возраст обследуемых составил 21,5±0,4 и 20,8±0,5 лет в группе сравнения и основной соответственно, 25,0±0,8 в контрольной группе (таблица 2).
Подавляющее большинство женщин всех групп не состояли в браке, являлись жительницами города, по роду занятий были студентками.
Согласно данным, представленным в таблице 3, возраст менархе во всех группах не отличался от среднестатистических показателей в популяции и в среднем составил 12-13 лет [47]. Однако при анамнестическом изучении менструальной функции выявлены достоверные различия между контрольной группой и группами женщин, принимающих 35 мкг ЭЭ/2 мг ЦА. Так, менструальный цикл и менструальное кровотечение были достоверно длиннее в группе сравнения и основной группе (39,4±2,3 и 35,7±2,4 дней соответственно) относительно контрольной (29,6±0,4 дней, р 0,001).
Определение уровня пероксидации липидов и антиоксидантной защиты
Через 3 цикла большинство женщин группы сравнения переносили контрацептив хорошо, 12,8% - удовлетворительно, в то время как в основной группе хорошую переносимость КОК отметили все пациентки, обозначив достоверные различия между основной и группой сравнения (р 0,05). Через 6 циклов только одна обследуемая группы сравнения переносила препарат удовлетвори 74 тельно, остальные - хорошо, что позволяет говорить об удачном выборе контрацептива.
Одно из положительных свойств гормональных контрацептивов, широко используемое в клинической практике - регуляция менструального цикла [78]. Так, с первого цикла приема 20 мкг ЭЭ/ 3 мг ДСП все обследуемые отмечали регулярное кровотечение отмены (рис. 13).
различия достоверны относительно группы сравнения в том же цикле (р 0,05). Однако, межменструальные кровяные выделения беспокоили половину обследуемых каждой группы в первом цикле. Высокая частота межменструальных кровяных выделений объясняется микродозированным составом препарата и является нормальной в первых циклах [123, 153]. Через 3 цикла только 15,4% женщин группы сравнения и всего одна женщина основной группы отмечали межменструальные кровяные выделения. В дальнейшем через 6 циклов приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП межменструальных кровяных выделений не выявлено. Кровотечение отмены в течение первых трех циклов у большинства обследуемых обеих групп было умеренным, и только у одной женщины группы сравнения - обильным. Через 6 циклов частота умеренного кровотечения отмены достоверно снизилась, а частота скудного кровотечения отмены - повысилась относительно исходных показателей, 1-го и 3-го циклов (р 0,05). Таким образом, прием 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП нормализует менструальную функцию, однако в первые циклы высока частота межменструальных кровяных выделений.
Гормональный контрацептив, содержащий 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП, эффективен в отношении симтомов альгодисменореи. Так, уже через 1 цикл приема частота болезненных менструаций снизилась в 4 раза (р 0,05 в группе сравнения), а при дальнейшем приеме не отмечена ни одной пациенткой (р 0,001).
Прием половых стероидов оказывает влияние не только на состояние эн-до- и миометрия, но и на гормональнозависимую ткань молочных желез. Согласно данным, представленным на рис. 14, через 1 цикл приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП повышается частота мастодинии в 4,5 раза (р 0,05), нагрубания молочных желез - в 2,3 раза. Через 3 цикла уже треть пациенток группы сравнения отмечали мастодинию и нагрубание молочных желез, а через 6 циклов частота этих симптомов снизилась, и статистически не отличалась от исходной.
В группе женщин, принимавших селмевит, через 1 цикл наблюдались аналогичные изменения: возрастает частота нагрубания молочных желез в 7 раз (р 0,05), мастодинии - в 3,5 раза относительно исходных показателей. Однако, через 3 и 6 циклов частота этих симптомов снижается и не отличается от исход 76 ной. Видимо, селмевит оказывает благоприятное влияние на ткань молочных желез за счет входящих в его состав витаминов и селена, которые используются в комплексном лечении мастопатии. 30 25 20 15
Согласно данным, представленным в таблице 24, на фоне приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП пациентками обеих групп не выявлено изменений индекса массы тела, систолического и диастолического артериального давления относительно исходных показателей, что также отражает хорошую переносимость препарата. Отсутствие влияния на гемодинамику и эндотелиальную функцию ранее подтверждалось и другими исследованиями [147, 170], некоторые авторы выявили учащение сердечного ритма у здоровых женщин [130]. Тем не менее, стоит отметить, что 3 пациентки группы сравнения и 1 пациентка основной группы от 77 метили повышение веса в течение 3 циклов приема КОК, в связи чем отказались от приема данного препарата.
В таблицах 25 и 26 представлена частота побочных эффектов приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП с селмевитом и без него. В группе сравнения возрастает частота сухости влагалища через 1 и 3 цикла (р 0,05), однако, через 6 циклов этот симптом не отмечает ни одна обследуемая. В основной группе сухость влагалища беспокоила только одну пациентку, как до начала приема КОК, так и в течение 6 циклов его использования.
Примечание: - изменения достоверны относительно показателей до приема КОК (р 0,05); " - изменения достоверны относительно показателей 1-го цикла (р 0,05); -" - изменения достоверны относительно показателей 3-го цикла в данной группе (р 0,05) Не выявлено достоверного увеличения лабильности настроения, раздражительности, депрессии, отеков в обеих группах в течение 6 циклов наблюдения относительно исходных данных. Однако, в каждой группе одна пациентка пожелала закончить прием дроспиренонсодержащего КОК из-за повышенной раздражительности и лабильности настроения (таблица 27).
В первые циклы у женщин обеих групп повышается частота тошноты, причем достоверно - только в группе сравнения (р 0,05). Одна обследуемая жаловалась на рвоту через 1 цикл приема микродозированного КОК без селмевита. Эти побочные эффекты явились причиной отмены контрацептивного препарата у 3 женщин. Через 6 циклов наблюдения тошнота не беспокоила ни одну пациентку.
Также только в первые циклы несколько пациенток каждой группы отмечали повышение аппетита, однако, эти изменения не были достоверными. Частота такого побочного эффекта как снижение либидо достоверно увеличилась в группе сравнения (р 0,05), не изменялась в основной группе. Снижение либидо обусловлено антиандрогенным действием микродозированного дроспиренонсодержащего контрацептива, и может быть связано с нарушением обмена триптофана [98]. Одна пациентка основной группы в течение 1-го цикла жаловалась на кожный зуд, который впоследствии купировался самостоятельно. Представленный анализ побочных эффектов КОК, содержащего 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП, показал низкую их частоту, особенно в группе женщин, принимавших селмевит. Возможно, использование этого антиоксидантного комплекса позволяет уменьшить побочные эффекты КОК, хотя достоверных различий между основной и группой сравнения не выявлено.
Более 40% пациенток обеих групп отмечали акне до начала приема КОК (рис. 15). Косметический эффект 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП обусловлен прогестаген-ным компонентом дроспиреноном, обладающим антиадрогенным действием [71, 84]. Через 1 цикл приема контрацептива наметилась тенденция к снижению частоты угревых высыпаний в обеих группах в 1,3 раза, а через 3 цикла это снижение стало достоверным (р 0,05).
Клинико-социальный статус, лечебные эффекты и побочные явления у женщин, принимающих 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона
На фоне приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП без селмевита (таблица 28) с 1 цикла наметилась тенденция к снижению ПО и MHO, укорочению АВР и АЧТВ, свидетельствуя о повышении общей свертываемости крови, особенно в первый цикл [23]. При этом концентрация РФМК и Д-димеров оставалась стабильной, не позволяя говорить об активации непрерывного внутрисосудистого свертывания крови [18, 73]. Концентрация фибриногена имела тенденцию к снижению относительно исходных показателей в течение 1-го и 3-го циклов приема, а к 6-му циклу достоверно снизилась на 24% (р 0,001). Снижение концентрации фибриногена свидетельствует об ускоренном его потреблении, которое всегда сопровождает гиперкоагулемию [53]. Повышение общей свертываемости крови через 1 цикл сопровождалось угнетением фибринолиза: ИРП достоверно снизился на 7,5% (р 0,05), вернувшись к исходным значениям после 3-го и 6-го циклов. В целом на фоне приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП можно говорить незначительных изменениях в повышении общей свертываемости и снижении фибринолиза в первый цикл. В дальнейшем эти сдвиги компенсируются, однако, через 6 циклов снижение концентрации фибриногена, показателей ПО и MHO свидетельствует о слабо выраженной гиперкоагулемии.
В группе женщин, принимавших 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП с селмевитом (таблица 29), АЧТВ в течение 6 циклов не изменялось относительно исходных пока 101
зателей и контроля, и через 3 цикла было достоверно длиннее по сравнению с группой женщин, не применявших селмевит (р 0,05). Снижение MHO произошло только после 1-го цикла (р 0,05), в дальнейшем статистически не отличаясь от исходных показателей. Концентрация фибриногена оставалась стабильной в течение 3-х циклов, и только через 6 циклов наметилась тенденция к ее снижению. Активность плазминогена не снижалась относительно исходных значений, и через 1 цикл ИРП был достоверно выше, чем в группе сравнения и контрольной (р 0,01). Таким образом, повышение общей свертываемости крови на фоне приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП с селмевитом происходит позже, чем без него, при этом не сопровождается потреблением фибриногена и гиперкоагулемией, а также снижением антикоагулянтной активности и угнетением фибринолиза. Также необходимо отметить отсутствие ускорения непрерывного внутрисосудистого свертывания крови на фоне приема дроспиренонсодержащего микродозирован-ного КОК как с селмевитом, так и без него - концентрации РФМК и Д-димеров не изменялись [41].
При исследовании содержания продуктов липидпероксидации в эритроцитах на фоне приема микродозированного дроспиренонсодержащего контрацептива выявлено достоверное повышение КД+СТ в гептановой фазе в 2 раза относительно исходных показателей (р 0,05), свидетельствуя о накоплении вторичных продуктов ПОЛ и, следовательно, активации свободно-радикального окисления (таблица 30). В изопропанольной фазе липидного экстракта на фоне приема 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП наблюдалось статистически достоверное снижение содержания диеновых конъюгат, кетодиенов и сопряженных триенов, веществ с изолированными двойными связями в течение 6 циклов наблюдения. Данный факт можно объяснить перераспределением липопероксидов из изопропанольной фазы, в которую экстрагируются преимущественно ненасыщенные липиды. При активации процессов ПОЛ количество последних снижается за счет окисления. Важно отметить, что при этом не происходит накопления ШО, азотистых шлаков - уровень их не повышается, можно полагать, за счет включения защитных и адаптационных механизмов [39].
Параллельно активности процессов окисления достоверно повышаются индексы окисленности для различных групп веществ относительно исходных показателей и контрольной группы. ИОЛГ278, ИОЛИ2з2, ИОЛИ278 достоверно повышаются уже через 1 цикл (р 0,01; р 0,001) и остаются таковыми на протяжении 6 циклов. Содержание МДА достоверно возросло в 2,4 раза (р 0,001) относительно исходных показателей через 1 цикл, в дальнейшем незначительно снижаясь. Перечисленные изменения свидетельствуют об активации липидпе-роксидации на протяжении всех циклов приема микродозированного дроспире-нонсодержащего КОК.
В группе 20 мкг ЭЭ/3 мг ДСП и селмевита наблюдались сходные изменения: повышение содержания КД+СТ в гептановой фазе (р 0,01) в течение 6 циклов, снижение продуктов ПОЛ в изопропаноле (таблица 31). Однако снижение содержания веществ с изолированными двойными связями было менее выраженным, чем в группе женщин, не принимавших селмевит, а концентрация МДА повышалась в меньшей степени в основной группе. Выявленные изменения характеризуют способность микродозированного дроспиренонсодержащего контрацептива активировать процессы липидпероксидации, а одновременный прием селмевита несколько ограничивает эти сдвиги.
