Введение к работе
Актуальность проблемы
Нервная анорексия (НА), согласно Международной классификации болезней (10-й пересмотр) (МКБ-10), представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела (ИМТ) составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999).
В динамике типичного синдрома НА выделено 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции НА (Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В., 1986). Первые клинические проявления НА находятся во временной зависимости от возраста менархе: 1) при наступлении менархе в 10— 12 лет НА развивается в 11—17 лет; 2) менархе в 13—14 лет - вероятность НА в 18—21 год; 3) менархе в 15—18 лет – проявления НА возможны после 21 года (Коркина М. В., Цивилько М. А., Марилов В. В., 1986). Заболевание встречается у 0,5-1,2% подростков (Bulik С., 2006), с наибольшей частотой в возрасте 13, 16 и 18 лет. Распространенность среди девочек школьного возраста составляет от 1:90 (Великобритания) до 1:150 (Швеция) (Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е., 2002). В России каждая четвертая девочка с вторичной аменореей имеет дефицит массы тела (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005).
Хотя патогенез НА до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (МКБ-10). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и резкое снижение уровня гонадотропинов по сравнению с препубертатными значениями (Misra М., 2005).
В настоящее время описана роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, секретирующего более 20 биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем. Известно, что менархе наступает при достижении массы тела в среднем 47,8 кг (Swenne I., 2008) и при отношении массы жировой ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального менструального цикла этот показатель должен составлять 22% (Frisch R., Mcartur J., 2000). При его уменьшении - активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается и нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. В исследованиях Misra M, Miller KK, (2004) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление менструального цикла (Maqsood A, 2007). Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Rosenbaum M. et al., 2005). Через специфические рецепторы гипоталамуса лептин подавляет синтез нейропептида Y (NPY), продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии. Крайне малочисленными можно считать сведения о метаболических изменениях у пациенток с НА. Известно, что уровни глюкозы и инсулина находятся на нижней границе нормы, толерантность к глюкозе нарушена. В последних исследованиях обсуждается роль фактора некроза опухоли- (ФНО-) в развитии НА, но приводимые результаты исследований противоречивы.
Имеются сведения о неадекватном повышении активности опиоидергических нейронов при психогенной аменореи и о повышенном содержании b-эндорфина в спинномозговой жидкости у больных с НА, что может блокировать ГРГ и приводить к гипогонадотропизму (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998), но четких данных в литературе о патогенетической роли активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при НА не найдено.
Внимание, уделяемое изучению НА, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. По-прежнему далеки от разрешения проблемы дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и нарушением менструального цикла. Не определены прогностические критерии восстановления менструальной функции после набора веса и клинико-лабораторные параметры, детерминирующие состояние репродуктивной системы на различных стадиях НА. В связи с этим актуальным является изучение патогенетических механизмов репродуктивных нарушений у пациенток с НА в аспекте взаимосвязи эндокринных, соматических и психических расстройств.
Цель исследования: изучить патогенетические механизмы и разработать алгоритм диагностики и дифференцированного лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с нервной анорексией.
Задачи исследования:
-
Изучить роль лептина в функционировании системы гипоталамус-гипофиз-яичники во 2 фазе физиологического пубертатного периода и у подростков с олигоменореей и дефицитом массы тела без специфического расстройства пищевого поведения - нервной анорексии.
-
Для установления роли лептина в развитии аменореи, как результата нейроэндокринных нарушений при нервной анорексии, исследовать уровни лептина, нейропептида Y, а также их корреляции с уровнем исследуемых цитокинов, гонадотропинов и ИМТ на различных этапах нервной анорексии.
-
Исследовать роль соматотропного гормона (СТГ) и некоторых соматомединов - инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1СП) в патогенезе репродуктивных расстройств на различных этапах нервной анорексии.
-
Определить характер нейро-эндокринно-метаболических нарушений регуляции репродуктивной функции на различных этапах нервной анорексии.
-
Оценить диагностические возможности нагрузочного теста с налоксоном для определения патогенетической роли активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при нервной анорексии.
-
Разработать алгоритм диагностики нарушений репродуктивной функции у девушек-подростков с нервной анорексией.
-
Разработать способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток на этапе редукции нервной анорексии.
Научная новизна и теоретическая значимость работы.
Впервые:
- исследовано функционирование оси лептин – NPY: у девочек во 2 фазе физиологического пубертатного периода; у пациенток с олигоменореей и дефицитом массы тела различной степени выраженности и у пациенток на всех рассматриваемых этапах НА;
- установлено, что гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни;
- на основании полученных результатов собственных исследований констатирована взаимосвязь гиполептинемии с нарушением стероидогенеза в яичниках и отсутствие корреляций между уровнем лептина и ИМТ в пубертате;
- установлено, что неадекватно высокий уровень NPY у пациенток с дефицитом массы тела, гиперандрогенией, олигоменореей и умеренной гиполептинемией без специфического расстройства пищевого поведения - НА и неадекватно сниженный уровень NPY при выраженной гиполептинемии аноректического этапа, можно рассматривать как один из факторов, нарушающих центральную регуляцию системы гипоталамус-гипофиз-яичники;
- на основании полученных результатов исследования NPY на рассматриваемых этапах НА установлен постоянный уровень его экспрессии, не реагирующий как на гиполептинемию аноректического этапа, так и на гиперлептинемию на этапе редукции НА, что свидетельствует о невозможности гипоталамусом воспринимать лептиновый сигнал в связи с утратой отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY;
- выявлены различия в уровнях лептина при одинаково низком ИМТ у пациенток на аноректическом этапе НА и в группе девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, определены диагностические пороги (для показателей лептина, ИФР-1, иммунореактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY) для проведения дифференциальной диагностики в спорных случаях между НА и другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни;
- установлена роль оси СТГ-ИФР-1 в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений и репродуктивных расстройств у пациенток с НА и у девочек-подростков с дефицитом массы тела и олигоменореей;
- по результатам ретроспективного анализа в двух подгруппах пациенток - с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом - при помощи динамических рядов в пределах значений времени от 0 (1 визит пациентки) до 12 месяцев (катамнез) описаны изменения уровней лептина, нейропептида Y, ИМТ, ЛГ, фактора некроза опухоли-, соотношений лептин/ИМТ и лептин/нейропептид Y. Составлены уравнения тенденции динамики, что позволило статистически обоснованно доказать различия данных показателей в двух исследуемых подгруппах и установить значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно в 1 временном интервале, занимавшем период 3 месяца, произошло четкое разделение пациенток, позволившее в дальнейшем прогнозировать возможность восстановления менструальной функции;
- в результате применения теста с налоксоном установлена роль активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции на различных этапах НА;
- охарактеризована совокупность клинико-лабораторных параметров, детерминирующих состояние репродуктивной системы пациенток на различных этапах НА, на основании которых восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;
- установлено, что эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной («абсолютной») гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции, гипогонадотропным гипогонадизмом, а также нарушениями тиреоидного статуса в виде явлений вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы;
- определено, что нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; тенденция к формированию аутоиммунной тиреопатии и развитию гипофункции щитовидной железы; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции;
- установлено, что пусковым механизмом для восстановления менструального цикла является адекватная секреция NPY в ответ на повышение уровня лептина, что проявлялось увеличением соотношения лептин/NPY на этапе редукции в 3 раза по сравнению с аноректическим этапом и нормализацией (повышением до уровня контроля) на этапе восстановления менструального цикла.
Практическая ценность работы.
- Разработан способ дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни на основании установленных диагностических порогов (точка CutOff) для уровня лептина, ИФР-1, иммуно-реактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/ NPY;
- на основании ретроспективно проведенного сравнительного анализа уровней изучаемых параметров в подгруппах с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом определены критерии оценки эффективности лечения и прогноза восстановления менструальной функции на этапе редукции НА по установленным Сut off уровней лептина, соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY;
- установлена значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация;
- восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;
- в результате применения теста с налоксоном предложен новый способ прогнозирования восстановления менструального цикла;
- разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с НА.
Апробация и личное участие автора.
Апробация работы проведена на совместном заседании акушерско-гинекологического отдела и заседании Ученого Совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий». Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа с международным и всероссийским участием (г. Ростов-на-Дону 17-18 июня 2004 г.), на Съезде акушеров-гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону 24-26 октября 2005г), на ХШ Всемирном конгрессе психиатров (Египет, г. Каир 10-15 сентября 2005г), на 8 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (г. Москва 3-6 октября 2006г). Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 48 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ – 9 статей, получена 1 приоритетная справка.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни.
2. Роль СТГ в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений аноректического этапа обусловлена его контринсулярными и антигонадотропными эффектами, а также участием в генезе гиполептинемии и гипоинсулинемии. Результаты изучения роли системы СТГ-ИФР в патогенезе олигоменореи при наличии дефицита массы тела, не связанного с НА, указывают на значение состояния питания для нормального функционирования оси СТГ-ИФР в пубертатном периоде и на роль ее поражения в патогенезе олигоменореи.
3. Эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции и гипогонадотропным гипогонадизмом.
4. Нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции. Выявленные нарушения отражают регрессию нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции до препубертатного уровня.
5. У пациенток с аменореей, перенесших дефицит лептина на аноректическом этапе НА, происходит утрата отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY, что приводит к формированию лептинрезистентности на этапе редукции НА, продолжающейся даже после восстановления менструального цикла. Это позволяет считать этап восстановления менструальной функции – этапом заболевания, характеризующимся гиперлептинемией и лептинрезистентностью; гиперандрогенией, сниженным уровнем ИФР-1СП и повышенными значениями ИсИФР-1, ассоциированными с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью; сохраняющейся высокой выработкой мелатонина эпифизом, при нормализации уровня серотонина и отсутствии опиоидного «блока» гонадотропной функции.
6. Пациентки, перенесшие НА даже после восстановления менструальной функции являются группой риска по возобновлению как расстройств менструального цикла, так и специфических расстройств пищевого поведения, что позволяет оценивать описанное состояние как ремиссию, требующую проведения дальнейшего (не менее 1 года) наблюдения у гинеколога, эндокринолога и психиатра.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 402 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 7 глав собственных исследований.
Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 66 отечественных и 285 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 56 таблиц и 96 рисунков.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты внедрены в работу консультативной поликлиники, детского эндокринологического и гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий»; лечебно-реабилитационного научного центра «Феникс».
