Введение к работе
Актуальность темы
Ежегодно в мире регистрируется 12,7 млн. больных злокачественными новообразованиями и 7,6 млн. умерших от них. Рак молочной железы (РМЖ) в структуре заболеваемости женского населения занимает первое место и составляет 20,1%. В 2009 году зарегистрированы 54 315 новых больных раком молочной железы, при этом, среди всех женщин моложе 45 лет, впервые заболевших злокачественным новообразованием, РМЖ выявлен у 23% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Следовательно, почти одна треть больных РМЖ находится в репродуктивном возрасте.
Успехи современной онкологии позволили достичь значительных результатов в лечении РМЖ. Комплексный подход, включающий в себя хирургические методы лечения, системную терапию (химиотерапию), лучевую терапию, гормональное лечение привели к увеличению уровня выживаемости. Более 80% больных с I стадией после лечения РМЖ живут 10 лет. При II и III стадиях РМЖ 5-летняя выживаемость составляет 50-60% и 30-40% соответственно (У.И. Чен, Э. Уордли, 2009). В связи с этим, растет количество пациенток репродуктивного возраста, перенесших онкологическое заболевание, которые хотят продолжить полноценную жизнь.
Вместе с тем, полихимиотерапия, используемая при лечении РМЖ, обладает гонадотоксичным эффектом и, зачастую, приводит к снижению, либо к полной потери фертильности. Степень повреждения функции яичников может варьировать от транзиторной аменореи до развития преждевременной менопаузы и зависит от возраста женщины, вида и дозы используемого препарата, а также исходного состояния репродуктивной системы. Частота развития бесплодия, при этом, может колебаться по разным данным от 21 до 71% (Oktay К., 2006; Petrek J.А., 2006; Axelrod D., 2008). Проводимая в ряде случаев гормональная терапия РМЖ, длительность которой составляет не менее 5 лет, приводит к увеличению возраста женщины и, следовательно, дополнительному риску потери фертильности. Безусловно, возникающее в результате лечения бесплодие и длительность необходимого лечения онкологического заболевания существенно снижают
качество жизни больных и уровень социальной адаптации пациенток, планирующих впоследствии иметь детей.
Поиск наиболее оптимальных, эффективных и безопасных методов сохранения репродуктивной функции у онкологических больных остается на сегодняшний день актуальным и не вполне решенным вопросом. Применение методов вспомогательной репродукции (криоконсервации эмбрионов, ооцитов, ткани яичника), безусловно, позволяет сохранять генетический материал у данной группы пациенток, однако метод его забора не всегда является простой задачей. В частности, неоднозначным остается вопрос проведения стимуляции суперовуляции у больных с гормонально зависимым раком молочной железы, которая может приводить к выраженному повышению уровней половых стероидов в крови и потенциальному риску рецидива заболевания. В связи с этим, актуальным остается изучение и поиск схем стимуляции суперовуляции у больных РМЖ, обеспечивающих получение достаточного количества генетического материала с учетом течения и прогноза заболевания. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций по отбору пациенток для проведения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с последующей криоконсервацией полученного материала, не ясны сроки ее проведения, не отработаны этапы взаимодействия между врачами различных специальностей, не оценено влияние проводимых мероприятий на течение и прогноз основного заболевания. Все вышеперечисленное определяет актуальность представляемой исследовательской работы.
Целью исследования явилась разработка схем стимуляции функции яичников у больных РМЖ с целью сохранения генетического материала для отсроченной реализации репродуктивной функции с учетом клинических особенностей, течения и прогноза основного заболевания.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Определить клинико-лабораторные особенности больных РМЖ
репродуктивного возраста с учетом онкологического статуса, гинекологического и репродуктивного анамнезов.
-
Оценить уровень информированности пациентов о влиянии проводимого лечения на состояние их репродуктивной системы и возможности сохранения репродуктивного материала.
-
Изучить состояние овариального резерва у пациенток до лечения, и через 6, 12,18 и 24 месяца после комбинированного или комплексного лечения РМЖ для определения влияния различных видов лечения на состояние репродуктивной системы.
-
Разработать критерии отбора больных РМЖ репродуктивного возраста для сохранения генетического материала на основании клинических, морфологических особенностей заболевания, его течения и прогноза.
-
Изучить возможность применения различных протоколов стимуляции функции яичников у больных РМЖ и сравнить их эффективность.
-
Оценить число и качество полученных ооцитов и эмбрионов и их способность к криоконсервации.
-
Разработать алгоритм использования методов вспомогательной репродукции для сохранения генетического материала больных РМЖ с целью отсроченной реализации репродуктивной функции.
Научная новизна Впервые в отечественной медицинской практике проведено исследование, оценивающее возможность получения и криоконсервации генетического материала для отсроченного деторождения у больных РМЖ. Совместно с онкологами сформированы критерии отбора пациентов для применения методов вспомогательной репродукции, включающие в себя оценку онкологического статуса, прогноза выживаемости, состояние репродуктивной функции, возможности получения и криоконсервации ооцитов и эмбрионов. Разработана тактика этапного ведения пациенток онкологами и акушерами-гинекологами. Изучены методы управления менструальным циклом для обеспечения эффективности и безопасности лечения. Впервые продемонстрировано, что оптимальным является протокол с использованием ингибиторов ароматазы, дающий возможность криоконсервировать достаточное число эмбрионов, снизить риск развития гиперстимуляции яичников и контролировать уровень эстрогенов.
Оценена потребность использования ВРТ у больных РМЖ, а также уровень их информированности о влиянии терапии РМЖ на функцию яичников и возможности для сохранения этой функции.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования выработан алгоритм ведения больных РМЖ репродуктивного возраста, желающих сохранить свой генетический материал, включающий в себя этап отбора больных в онкологическом учреждении на основании клинических, патоморфологических и иммуногистохимических особенностей заболевания, и этап ведения пациенток акушерами-гинекологами, заключающаяся в оценке состояния овариального резерва, выборе протокола и проведении стимуляции яичников, забора ооцитов их оплодотворение, культивировании и криоконсервации эмбрионов. Разработанная методика дает реальный шанс больным РМЖ в будущем иметь собственного ребенка, что, несомненно, улучшает качество жизни и уровень социальной адаптации пациентов.
Положения, выносимые на защиту
-
Большинство женщин (80%) репродуктивного возраста, больных раком молочной железы, с благоприятным прогнозом выживаемости, имеют потребность в сохранении генетического материала для отсроченного деторождения, однако лишь 30% из них информированы о степени гонадотоксичности проводимой терапии и возможностях вспомогательной репродукции для сохранения репродуктивной функции.
-
Больным раком молочной железы, желающим иметь детей в будущем, целесообразно проведение криоконсервации генетического материала после оценки онкологического статуса, прогноза течения заболевания и состояния репродуктивной системы до начала полихимиотерапии.
-
Управление менструальным циклом и использование индукторов овуляции осуществляется исходя из состояния овариального резерва пациенток и рецепторного статуса опухоли. Наиболее эффективно использование ингибиторов ароматазы у женщин молодого возраста с сохраненными параметрами овариального резерва.
4. Сохранность функции яичников после проведенного лечения определяется исходным состоянием овариального резерва и степенью гонадотоксичности проводимой терапии.
Личный вклад автора Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проводился отбор, обследование и лечение пациенток, статистическая обработка и научное обоснование результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в практическую работу 1-го гинекологического отделения (отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции) ФГБУ «НЦ АГиП им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 в ведущих рецензируемых научных журналах определенных ВАК.
Апробация работы Основные положения диссертации и результаты работы доложены на XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010), XXI ежегодной международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (Санкт-Петербург, 2011), Первой Российской конференции «Рак и репродукция» (Москва, 2012).
Работа обсуждена на конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (09.04.2012) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ (16.04.2012, протокол №8).
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 143 страницах, содержит 13 рисунков и 20 таблиц. Список литературы содержит 157 работ, в том числе 151 зарубежных авторов.
![Реабилитация репродуктиной функции женщин с использованием эндоскопических операций и методов эфферентной хирургии при бесплодии трубно-перитонеального генеза [Электронный ресурс]](/i/i/4337/193622.png "Реабилитация репродуктиной функции женщин с использованием эндоскопических операций и методов эфферентной хирургии при бесплодии трубно-перитонеального генеза [Электронный ресурс] Будаев Александр Иванович")