Введение к работе
Актуальность проблемы» Современные представления о бронхиальной астме являются следствием прогресса, достигнутого теоретической медициной в представлениях, о субклеточных механизмах: патологии, в частности, понимание природы и характера действия факторов, стимулирующих и/или поддерживающих формирование бронхиальной обструкции,особенностей клеточной рецепции гормонов и медиаторов, развития аллергических, реакций» Анализ фактов, полученных в этих, исследованиях, позволил определить принципиально новые представления о патогенетических механизмах и клинических, вариантах развития бронхиальной астмы, особенностях вегетативной регуляции и тканевого гомеостаза, характерных для этого заболевания.- Результатом таких исследований явилось переосмысление ныне действующей классификации бронхиальной астмы с позиций современных представлений медицинской науки / Адо А»Д», Федосеев Г»Б», 1984; Чуча-лин А»Г., 1985; Трофимов В»И», 1986 /, Другим важным результатом явился быстрый прогресс в области фармакотерапии астмы: объяснение механизма действия ранее применявшихся лекарственных средств, синтез на этой основе более избирательных препаратов, а также разработка новых групп соединений / например, интала /, терапевтическая эффективность которых прогнозировалась исходя из анализа патогенетических механизмов астмы»
Казалось бы, реальный прогресс в представлениях о патогенезе бронхиальной астмы и создание эффективных, фармакологических препаратов должны способствовать ощутимым успехам в лечении этого вида ' патологии». Однако, на практике наблюдается противоположная ситуация» Заболеваемость бронхиальной астмой в развитых странах имеет тенденцию к постоянному увеличению, возрастает число случаев, где заболевание принимает тяжелый инвалидизирующий характер, значительную проблему представляет смертность в приступном периоде, астмы / Ерков BJI», Тимофеев Н»С», 1981; Чучалин А.Г., Ї885 /і. Можно выделить ряд объективных, факторов, приемлимых для объяснения сложившейся ситуации: повсеместная химизация различных, сфер человеческой деятельности и быта, сенсибилизация лекаретвенными препаратами, сложные стрессовые ситуации, накопление в популяции рецессивных признаков, снижающих эффективность механизмов гомеоста-
2.
за и делающих организм более подверженным хроническому- течению заболевания. Рост заболеваемости бронхиальной астмой под влиянием перечисленных факторов свидетельствует об отсутствии эффективного фармакологического контроля над течением заболевания и его ограниченный характер в общей системе мероприятий, направленных на профилактику и лечение. Даже простое сопоставление, с одной стороны, общего числа лекарственных препаратов, используемых в терапии астмы, а с другой,- данных об увеличении заболеваемости и трудностях проведения фармакотерапии дает возможность определить развитие лекарственной зависимости как важный фактор развития патологии и предположить, что дальнейшее увеличение арсенала лекарственных средств не даст желаемых результатов без расширения представлений о патогенезе заболевания;' Такой вывод служит основанием для проведения дальнейших исследований в области патогенеза бронхиальной астмы и фармакологических эффектов препаратов, направленных на коррекцию механизмов развития этого вида патологии.
Цель и задачи работы. Исходя из изложенного, целью настоящей работы явилось изучение патогенетических механизмов развития бронхиальной астмы и отдельных, форм этой патологии в сопоставлении с исследованием действия фармакопрепаратов, используемых в терапии астмы»
В соответствии с поставленной целью, в задачи работы входило:
-изучение адренергической. регуляции при бронхиальной астме на основании исследования параметров системы циклических, нукле-отидов / активность фосфодиэстеразы цАМ&, содержание циклических нуклеотидов /, компенсаторно-приспособительных механизмов, особенностей метаболизма и функции иммунокомпетентных. клеток;
-исследование особенностей патогенеза отдельных форм бронхиальной астмы, методов их дифференцированной терапии, определение прогностических критериев эффективности лечения.
-изучение возможности использования в терапии бронхиальной астмы препаратов с илаауномодулирующим действием.
Научная новизна результатов исследования. Основные положения, характеризующие новизну полученных результатов и выносящиеся на защиту, состоят в следующем:
I. Бронхиальная астма характеризуется нарушением адренерги-
3.
ческой регуляции, различающимся в зависимости от формы и тяже# сти заболевания» На клеточном уровне это проявляется изменениями соотношения циклических нуклеотидов, метаболической и функциональной активности клеток- Особенности адренергической регуляции характеризуются сниженной чувствительностью, гипоталамо-ги-пофизарного звена к действию адреналина^ Инсулиновый тест позволяет определить компенсаторно-приспособительные возможности больных бронхиальной астмой и может служить прогностическим критерием при этом ваде патологии»
2. Для развития бронхиальной астмы характерна повышенная активность фосфодиэстеразы цАГО, преимущественно связанная с высокомолекулярной формой фермента и более выраженная в приступ-ном периоде заболевания. Изменение активности фосфодиэстеразы в период приступа астмы, возможно, является одним из патогенетических факторов развития этого заболевания.
3» Однократное введение глюкокортикостероидных препаратов восстанавливает сниженную адренергическую чувствительность лимфоцитов больных бронхиальной астмой.: При этом повышение уровня цАШ наблюдается в более ранний срок, чем восстановление бета-адренергической чувствительности, что показывает различные пути влияния глюкокортикостероидных препаратов на уровень циклических нуклеотидов и, соответственно, регуляцию клеточных реакций.
-
Исследование активности щелочной фосфатазы в нейтрофилах может служить критерием потребности больных бронхиальной астмой в экзогенных стероидных препаратах и может быть использовано с этой целью в практическом здравоохранении. На основании этого критерия и данных клинических наблюдений можно считать нецелесообразным длительное использование препарата "кеналог" для поддерживающей глюкокоргикостероидной терапии при бронхиальной астме из-за развития побочного действия.,
-
Больные астматической триадой представляют отдельный клинический вариант бронхиальной астмы с характерными особенностями патогенеза. Комплексная терапия триады должна включать профилактику и лечение рецидивирующего полішоза носа с использованием мази на основе чистотела.
-
Отечественный иммуномодулятор "вилозен" является эффективным средством в составе комплексной терапии бронхиальной астмы.
4.
При кортикозависимом течении заболевания применение вилозена позволяет предотвратить или уменьшить побочное действие глюко-кортикостероидных препаратов.
7. В состав комплексной терапии бронхиальной астмы в зависимости от патогенеза целесообразно включение иммуномодулирущей терапии с помощью даализуемого экстракта лейкоцитов и проведение ннга ляционных курсов лейкоцитарного интерферона как с профилактической, так и с лечебной целью.
Теоретическая и практическая значимость работа. Установлены особенности бета-адренергической регуляции в зависимости от формы и степени тяжести бронхиальной астмы на основании изучения эффектов адреналина на клеточном и системном (гипогаламо-гипофи-зарном) уровнях. Показана повышенная активность фосфодиэстеразы цАМБ у больных, более выраженная в приступном периоде заболевания и преимущественно связанная с высокомолекулярной формой фермента. Установлена способность глюкокортикостероидных препаратов восстанавливать сниженную адренергическую чувствительность клеток больных в приступном периоде астмы. На основании сопоставления выявленных особенностей цАМ-зависимой регуляции и данных литературы предлагается гипотеза о роли гипоксии в патогенезе бронхиальной астмы. Такая гипотеза дает возможность объяснить особенности развития астмы в зависимости от пола и возраста больных, а такие ряд вопросов, связанных с применением бронхолитических и глкжокортикостероидаых препаратов.
На основании полученных в работе результатов разработаны и
предложены для внедрения новые способы лечения отдельных клини
ческих вариантов бронхиальной астмы и уменьшения побочного дей
ствия глккокортикостероидных препаратов. Сформулированы принци
пы рационального применения бронхолитических средств, доказана
возмоеность эффективного использования иммуномодулируыцего пре
парата "вилозен". ,
Внедрение к публикация материалов исследований. По материалам диссертации изданы 3 методаческие рекомендации, 3 информационД ных письма, получены 2 авторские свидетельства на изобретение. Результаты работы изложены в 3-х монографиях и 14 публикациях \ в аурналах и сборниках.
Результаты работы экспонировались на ВДНХ СССР (выставка "Бронхиальная астма", 1986 год, свидетельство № І533І) и ВДНХ УССР (выставка "Ускорению - творческий поиск", 1987 год, диплом
5.
II степени).
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и были обсуждены на: I. Республиканской конференции аллергологов. Тбилиси. 1977 год. 2. Ш Симпозиуме аллергологических и иммунологических обществ социалистических стран. Сухуми. 1979 год. 3. У Республиканской научно-практической конференции. Каунас. 1981 год. 4. И Всесоюзной конференции "Циклические-нуклеотиды". Канев. 1980 год. 5. Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиатсрных процессов". Москва. 1981 год. 6. ІУ Республиканской конференции ''Иммунологическая реактивность в патологии". Киев-иішкца. 1984 год. 7. Республиканской конференции "Механизмы иммуностимуляции". Киев. 1985 год. 8. Л Республиканской на- -учно-практической конференции. Каунас. 1986 год. 9. Заседаниях Городских обществ иммунологов и аллергологов, патофизиологов (неоднократно).
Объем и структура диссертации, диссертация изложена на страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, главы, характеризующей материалы и методы исследования, 6 глав с описанием результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 51 источник отечественной и 106 источников иностранной литературы. Работа проиллюстрирована 14 таблицами и jg рисунками.
