Содержание к диссертации
Введение 8
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Астматическая триада 14
История вопроса 14
Клинико-эпидемиологические аспекты астматической триады 14
1.2. Основные гипотезы патогенеза астматической триады 17
Астматический фенотип 17
Связь астматического фенотипа с особенностями метаболизма арахидоновой кислоты 18
Астматический фенотип и генетический полиморфизм рецепторов 20
Особенности метаболизма арахидоновой кислоты
у лиц с астматической триадой 21
Роль циклоксигеназы в патогенезе формирования астматической триады 26
Роль лейкотриенов в патогенезе астматической триады 28
Противовоспалительные факторы и их участие в патогенезе астматической триады 33
Роль инфекции в патогенезе астматической триады 34
Влияние бактериальной инфекции на формирование клинических проявлений астматической триады 34
Роль внутриклеточной инфекции в формировании
астматической триады 37
Грибковая инфекция при астматической триаде 44
Гормон меланин и его участие в патогенезе
астматической триады 48
1.2.13. Роль нарушений гепатобилиарной системы в патогенезе
астматической триады 48
1.3. Полипозный риносинусит и аллергические заболевания 49
Классификация полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой 52
Морфологические особенности назального полипоза при аллергии ...53
Этиопагенетическая концепция полипозного риносинусита
у больных бронхиальной астмой 55
Иммунологические аспекты назального полипоза у больных астматической триадой 59
Связь заболевания верхних и нижних дыхательных путей
у больных астматической триадой 63
Диагностика астматической триады 69
Лечение астматической триады 71
Глава 2. Материалы и методы 83
Общая характеристика больных 83
Клинико-лабораторные методы исследования 83
Бактериологическое, микологическое, вирусологическое, паразитарное 84
Специфическое аллергологическое обследование 86
Палинологическое исследование содержания пыльцы в воздухе 87
Диагностика непереносимости нестероидных противовоспалительных средств 88
Исследование показателей клеточного и гуморального
звена иммунитета : 89
Исследование пуриновой рецепции лимфоцитов 90
Гистологическое исследование ткани полипов 90
Фармакотерапия астматической триады 91
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
у больных астматической триадой 93
АСИТ небактериальными аллергенами у больных AT 93
АСИТ бактериальными аллергенами у больных AT 94
2.5. Методы статистической обработки полученных данных 95
Глава 3. Результаты собственных исследований 98
3.1. Отбор и формирования групп обследованных больных
астматической триадой. Распределение больных AT среди
пациентов с различными формами бронхиальной астмы 98
3.2. Клиническая характеристика больных астматической триадой 101
3.2.1. Сравнительная характеристика БА в группах больных AT
по результатам лабораторных исследований 107
3.2.2. Результаты исследования на наличие внутриклеточной
инфекции в группах больных AT при разных формах Б А ПО
Длительность течения основных клинических проявлений AT Ill
Последовательность развития отдельных проявлений AT 113
Этапы форирования полной клинической картины AT
в трех группах больных 119
Аллергологическая характеристика больных AT 122
Особенности иммунологических показателей у больных AT 128
Глава 4. Особенности течения бронхиальной астмы
у больных астматической триадой 131
4.1. Хронические инфекции и сопутствующие заболевания у
больных AT с различными формами бронхиальной астмы 135
4.2. Особенности клинико-лабораторных показателей
в группах больных AT 137
Глава 5. Особенности аллергического воспаления
верхних дыхательных путей у больных различных форм
астматической триады 144
Глава 6. Лечение больных астматической триадой 154
Элиминационные методы 155
Лечение хронической инфекции у больных
астматической триадой 163
6.3. Контроль аллергического воспаления верхних дыхательных
путей у больных астматической триадой 165
6.4. Фармакотерапия полипозного риносинусита
при астматической триаде 170
6.5. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) у больных
астматической триадой 185
Показания к назначению и эффективность АСИТ при AT А 185
Показания к назначению и эффективность АСИТ
бактериальными препаратами при AT 190
Глава 7. Заключение и обсуждение полученных результатов 197
Выводы 218
Список используемой литературы 221
Приложения 256
Список сокращений
АД — атопический дерматит
АР — аллергический ринит
АСИТ — аллергенспецифическая иммунотерапия
AT — астматическая триада
АТА — атопическая форма астматической триады
АТС — смешанная (аллергическая + инфекционно-зависимая) форма
астматической триады
АТИ — инфекционно-зависимая форма астматической триады
АБА — атопическая форма бронхиальной астмы
БА — бронхиальная астма
ВИН — вторичная иммунная недостаточность
ВОЗ — всемирная организация Здравоохранения
ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа
ГКС — глюкокортикостероидные препараты
ГНТ — гиперчувствительность немедленного типа
ГР — гиперреактивность
ДП — домашняя пыль
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИБА — инфекционно-зависимая форма бронхиальной астмы
КЖ — качество жизни
ПСВ пиковая скорость выдоха (л/мин)
СБА — смешанная форма (аллергическая + инфекционно-зависимая
форма) бронхиальной астмы
ФВД — функция внешнего дыхания
ФДЭ — фосфодиэстраза
Физ.р-р — физиологический раствор
ФП флютиказон пропионат
ЦАМФ — циклический аденозинмонофосфат
ЦГМФ — циклический гуанозинмонофосфат
ЭХФ — эозинофильный хемотаксический фактор
ECP — катионный белок эозинофилов
ЕРО — пероксидаза эозинофилов
FAT — фактор, активирующий тромбоциты
FEV1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду
FEVVFVC — соотношение объема форсированного выдоха за 1 сек к фор
сированной жизненной емкости легких
FEV1WC — соотношение объема форсированного выдоха за 1 сек к жиз
ненной емкости легких
FVC — форсированная жизненная емкость легких
HLA-DR — антиген-презентирующие клетки
IgA — иммуноглобулин А
IgE — иммуноглобулин Е
IgD — иммуноглобулинБ
IgG — иммуноглобулин G
IgM — иммуноглобулин М
LTB4 — лейкотриен В4
LTC4 — лейкотриен С4
PEF — пиковая скорость выдоха
PGE2 — простагландин У2
Th — Т-лимфоциты хелперы
ТЫ — Т-лимфоциты хелперы 1 типа
Th2 — Т-лимфоциты хелперы 2 типа
VC — жизненная емкость легких
Введение к работе
Аспириновая бронхиальная астма, аспириноая или астматическая триада (AT) характеризуется тремя основными клиническими проявлениями — собственно бронхиальной астмой (БА), полипозным риносинуситом (ПРС) и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (ННПВС).
Несмотря на то, что бронхиальная астма у пациентов AT составляет, по разным данным, от 10 до 20%, ее клинико-патогенетических вариантов, торпидное течение заболевания, риск развития внезапной смерти, резкое снижение качества жизни пациентов, относит ее в разряд наиболее тяжелых форм БА. Отличительной особенностью заболевания является также высокая стоимость лечебно-диагностических мероприятий.
Об актуальности проблемы AT свидетельствует тот факт, что для ее изучения создан Европейский координационный комитет, а в 2002 г. — Международное общество ученых, которое координирует исследования по проблеме ПРС [161].
По данным медицинской статистики из 7 миллионов больных Б А в России 1 миллион имеет тяжелые формы болезни [90] из них 40% пациентов представлены AT или аспириновой бронхиальной астмой [54].
Астматическая триада известна медицинской науке около 80 лет, однако, до настоящего времени остается неясным, чем обусловлены тяжесть, полиморфизм и своеобразие клинических проявлений AT. Многие вопросы патогенеза, клинико-диагностические подходы еще не решены и обсуждаются аллергологами, иммунологами, оториноларингологами, пульмонологами.
Однако, в настоящее время, считается, что:
непереносимость НПВС при AT не является истиной аллергической реакцией и в основе ее отсутствуют IgE обусловленные механизмы [97, 215];
основные проявления AT — полипозный риносинусит и собственно бронхиальная астма при астматической триаде не случайное совпадение симптомов, а патогенетически связанная патология.
Ключевая роль в современных исследованиях патогенеза AT по-прежнему, отводится особенности метаболизма арахидоновой кислоты, стимуляции аспири-
9 ном повышенной продукции лейкотриенов и изучается повышенная чувствительность к ним дыхательных путей. В связи с этим, в последние годы в зарубежной литературе все чаще используют термин «aspirin-exacerbated respiratony disease» (AERD) — заболевание органов дыхания, обостряющееся после приема аспирина.
Представляет интерес и тромбоцитарная теория развития AT. Так, Евсюко-ва Е.К. [25] установила, что у больных AT снижен синтез гормона мелонина, при этом повышена чувствительность и извращена реакция на мелонин рецепторного аппарата тромбоцитов. Показано, что тромбоциты больных AT под действием НПВС снижают продукцию лейкотриенов, обладающих эффектом бронходилата-ции, стимулируют высвобождение цитотоксических противоспалительных медиаторов [25].
Ряд исследований уделяет внимание изменению функции лимфоцитов, тучных клеток, эозинофилов в результате хронической внутриклеточной инфекции, детально изучая иммунологические аспекты AT [114, 124, 140]. Однако, представленные значения показателей иммунного статуса у разных авторов имеют значительные различия. В связи с этим нет ясности в том, нарушение какого звена иммунитета является ведущим при этом заболевании.
Все существующие на сегодняшний день гипотезы объясняют лишь отдельные звенья патогенеза AT и, в частности, развитие аспирининдуцировашюго брон-хоспазма. В связи с этим, лечебно-диагностические подходы AT рассматриваются с точки зрения патогенетических механизмов развития астматической триады на основе особенностей метаболизма арахидоновой кислоты.
Теории патогенеза AT существуют самостоятельно и не объясняют особенности течения и развития полной астматической триады в отдельных клинико-иммунологических группах. Так, до настоящего времени не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюкокортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема НПВС и аспирин. Современная концепция астматической триады не выделяет формы, степени тяжести, этапы развития и комбинации основных клинических проявлений заболевания — бронхиальной астмы и полипозного рино-синусита. Не рассматриваются группы риска и не учитываются условия, при которых начальные клинические БА и ПРС в финале заболевания способны формиро-
10 вать картину полной астматической триады. Не изучено влияние отдельных симптомов — БА, ПРС, ННПВС на конечное формирование полного синдрома AT и не исследованы этапы развития заболевания для отдельных групп больных БА.
Интересно, что до настоящего времени не существует данных полноценного аллергологического обследования пациентов с полной астматической триадой и различными комбинациями основных ее проявлений — аллергическим ринитом, полипозным риносинуситом, бронхиальной астмой.
В литературе отсутствует классификация и не исследованы этапы развития полной клинической картины астматической триады для отдельных форм бронхиальной астмы, нет практических рекомендаций по профилактике и системного лечебно диагностического подхода этой тяжелой категории пациентов.
В настоящее время нет общепринятой концепции диагностики и лечения AT. Существуют отдельные рекомендации аллергологов, иммунологов, пульмонологов и оториноларингологов по симптоматическому лечению AT без учета особенностей заболевания. Большие надежды возлагались на соединения нового биологического класса — антогонисты лейкотриеновых рецепторов [123].
Однако, недостаточная клиническая эффективность при монотерапии и высокая стоимость лечения этих лекарственных средств ограничивает их применение. Помимо этого, показано, что эффективность терапии антилейкотриенами сопоставима у больных с непереносимостью аспирина и ее отсутствием таковой [159, 163, 352]. Различными отечественными и зарубежными центрами много лет разрабатывались методы десенситизации аспирином. До настоящего времени некоторые авторы считают данный метод наиболее эффективным в лечении AT [157].
Однако необходимость длительного стационарного наблюдения за больным, возможность развития побочных фармакологических реакций на аспирин, а также нестойкий клинический эффект лечения при отмене препарата ограничил применение данного метода.
Выделение групп риска развития полной клинической картины AT и системный лечебно-диагностический подход к заболеванию возможен только при условии целостного взгляда на патогенез, клинико-иммунологические особенности AT и изучения взаимного влияния основных проявлений AT.
Цель исследования
Представить клинико-иммунологическую характеристику AT, пути ее формирования и терапевтические подходы к контролю за основными проявлениями AT.
Задачи исследования
Изучить этапы и закономерности развития отдельных проявлений астматической триады (БА, ПРС, ННПВС) и их влияние на формирование полного синдрома AT.
Представить особенности аллергологической характеристики полного синдрома AT на различных этапах ее развития.
Выявить особенности иммунограммы и показателей местного иммунитета у больных AT на различных этапах ее развития.
Установить основные факторы риска развития AT, выделить и представить клинико-лабораторные, аллергологические и иммунологические маркеры групп риска пациентов с начальными проявлениями астматической триады.
Разработать и обосновать клинико-диагностические критерии для установления диагноза астматической триады, в зависимости от вариантов клинического течения.
Представить особенности гистологической характеристики полипов у больных с различными вариантами клинического течения AT.
Выявить особенности пейзажа возбудителей инфекции верхних дыхательных путей больных AT в зависимости от степени тяжести и вариантов клинического течения.
Разработать методические подходы к проведению аллергенспецифиче-ской иммунотерапии и фармакотерапии у больных AT
На основании проведенных исследований разработать алгоритм лечения в зависимости от вариантов клинического течения AT и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.
Научная новизна
На основании анализа результатов углубленного клинико-лабораторного, аллергологического и иммунологического обследования установлена неоднород-
ность контингента больных AT и впервые разработаны дифференциально-диагностические критерии различных форм астматической триады.
Впервые установлено, что около половины пациентов AT имеют атопиче-ские механизмы формирования бронхиальной астмы и сенсибилизацию к небактериальным аллергенам.
Впервые установлены этапы формирования полного синдрома AT при различных ее формах и вариантах течения.
Доказано, что формирование непереносимости аспирина у больных AT всегда развивается на фоне хронического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, в механизме которого важнейшее значение имеют аллергическое воспаление.
Установлено, что у всех больных AT выявляется разнообразие пейзажа возбудителей внутриклеточной инфекции: бактерии, вирусы, грибы, являющихся не только причиной обострения инфекции верхних и нижних дыхательных путей, но основных ее проявлений — БА и ПРС.
Научно обоснована роль эозинофильного воспаления в развитии AT и показано, что у больных AT эозинофильное воспаление в шоковых органах сопровождается снижением барьерной функции слизистых дыхательных путей, усилением воспалительных реакций и формированием клинических признаков вторичной иммунной недостаточности. Клинические проявления ВИН у больных AT сопровождается изменениями показателей функционирования иммунной системы — снижением содержания и функциональной активности фагоцитов, дефицитом секреторного IgA, наличием высоких уровней специфических иммуноглобулинов к возбудителям хронической внутриклеточной инфекции.
Доказано, что длительное аллергическое воспаление дыхательных путей способно формировать назальную и бронхиальную гиперреактивность даже в отсутствии постоянной экспозиции аллергена.
Впервые предложена патогенетически обоснованная клиническая классификация AT, выделены формы и степени тяжести основных проявлений AT- бронхиальной астмы и полипозного риносинусита.
Впервые применена и доказана эффекгивность АСИТ в контроле аллергического воспаления больных астматической триадой.
13 На основании выделенных дифференциально-диагностических критериев и классификации AT, предложен алгоритм лечения больных в зависимости от вариантов клинического течения AT и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.
Практическая значимость работы
Представленные в работе результаты представляют большую ценность для практического здравоохранения.
Вопреки распространенному мнению, впервые установлена роль аллергии в механизме развития AT. Показано, что среди пациентов астматической триадой удельный вес больных атопией за последние 20 лет увеличился в 2,6 раза, и половина из них имеет сенсибилизацию к небактериальному спектру аллергенов.
Впервые выделены факторы риска и этапы развития полного клинического синдрома астматической триады.
Установлена связь между тяжестью и длительностью течения отдельных клинических проявлений, а также активности хронического инфекционного воспаления верхних и нижних дыхательных путей больных AT. Полученные результаты позволили обосновать необходимость своевременного проведения адекватной терапии бактериальной, вирусной, грибковой внутриклеточной инфекции у больных астматической триадой.
На основании анализа последовательности развития клинических проявлений AT рассмотрены сочетания и комбинации отдельных (промежуточных) этапов астматической триады и обоснована необходимость комплексного лечения больных в зависимости от стадии заболевания.
Выявленные клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности у больных AT позволили обосновать необходимость проведения и критерии для назначения иммуномодулирующей терапии.
Впервые обоснована необходимость и доказана высокая клиническая эффективность применения АСИТ в комплексном лечении больных AT.
Разработаны методические рекомендации по диагностике и лечению больных AT.
