Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 7
РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 14
ГЛАВА 1. Артериальная гипертензия и прогрессирование хронического
гломерулонефрита 14
ГЛАВА 2. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной
гипертензии при хроническом гломерулонефрите 20
ГЛАВА 3. Иммунные и неиммунные механизмы эндотелиальной
дисфункции при хроническом гломерулонефрите 33
ГЛАВА 4. Фармакологическая коррекция иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных гипертоническим вариантом
хронического гломерулонефрита 47
РАЗДЕЛ П. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ 54
ГЛАВА 5. Материалы и методы исследования 54
Общая характеристика больных 54
Методы лабораторных исследований 58
5.3. Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации
плечевой артерии 59
Методы исследования почечного кровотока 61
Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии 61
Методы статистического анализа данных 62
ГЛАВА 6. Показатели функционального состояния эндотелия, параметров почечного кровотока и структурно-функциональные
показатели миокарда у больных гипертоническим вариантом ХГН 64
ГЛАВА 7. Цитокиновый статус, содержание неоптерина крови у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с разной
степенью выраженности эндотелиальной функции 76
ГЛАВА 8. Взаимосвязь иммунных нарушений, эндотелиальной дисфунк
ции с показателями почечного кровотока и процессами ремоделирования
сердечно-сосудистой системы при гипертоническом варианте хроническо
го гломерулонефрита 89
ГЛАВА 9. Эффективность коррекции иммунных нарушений зофенопри-
лом и телмисартаном при гипертоническом варианте хронического гломе
рулонефрита 98
ГЛАВА 10. Сравнительная оценка влияния терапии зофеноприлом, телмисартаном и их комбинации на клиническую симптоматику, функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки, параметры почечной и кар-диогемодинамики у больных гипертоническим вариантом хронического
гломерулонефрита 106
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 120
ВЫВОДЫ 142
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 144
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 145
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АДМА - асимметричный диметил-Ь-аргинин
АДФ - аденозиндифосфат
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
AT II - ангиотензин II
AT - рецепторы - ангиотензиновые рецепторы
АХ - ацетилхолин
БРА- блокаторы ангиотензиновых рецепторов
ГМКС — гладкомышечные клетки сосудов
ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка
ДЭ - дисфункция эндотелия
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ИЛ-ір - интерлейкин - 1 бета
ИЛ-2 - интерлейкин - 2
ИЛ-4 - интерлейкин - 4
ИЛ-6 - интерлейкин - 6
ИЛ-8 - интерлейкин - 8
ИЛ-10 - интерлейкин - 10
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
ИФ-у - интерферон - гамма
КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка
КДРЛЖ - конечный диастолическии размер левого желудочка
ЛПНП - липопротеины низкой плотности
ЛПА - левая почечная артерия
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
МОК — минутный объем крови
5 НГ- нейтрофильные гранулоциты ОТС ЛЖ - общая толщина стенки левого желудочка ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОХС - общий холестерин ППА - правая почечная артерия РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТПН - терминальная почечная недостаточность ТФР-Р — трансформирующий фактор роста бета УО - ударный объем ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс ФНОа - фактор некроза опухоли альфа ХГН - хронический гломерулонефрит ХЗП - хронические заболевания почек ХГШ - хроническая почечная недостаточность ХСН — хроническая сердечная недостаточность цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки ЧСС — число сердечных сокращений ЭД - эндотелиальная дисфункция ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилатация ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация ЭКГ - электрокардиография ЭТ-1— эндотелии-1 ЭФР - эндотелиальный фактор релаксации
6 ЭхоКГ - эхокардиография big-ET - большой эндотелии d - диаметр плечевой артерии Ig - иммуноглобулины ICAM -1 - молекулы межклеточной адгезии МСР — 1 - белок хемотаксиса моноцитов MCSF - колониестимулирующий фактор моноцитов NO - оксид азота NOS - синтаза оксида азота PI - пульсационный индекс
RI - индекс периферического сопротивления (резистентности) V - скорость кровотока VCAM - васкулярная молекула адгезии VCAM-1- рецепторы ответственные за адгезию тромбоцитов Vmax - максимальная систолическая скорость кровотока Vmin - конечная диастолическая скорость кровотока т - напряжение сдвига на эндотелий плечевой артерии
Введение к работе
В современной клинической нефрологии одной из основных проблем является увеличение количества больных с патологией почек (до 5-6% в общей структуре заболеваемости) и изменение течения болезней почек, характеризующееся быстрыми темпами развития склеротических процессов, резистентностью к традиционной терапии. По данным разных авторов, распространенность патологии почек в России приближается к 190-200 на 10 000 населения, а частота ежегодно выявляемой хронической почечной недостаточности составляет в среднем от 80 до 120 на 1 млн. населения.[2] Значительный вклад в прогрессирование функциональной недостаточности почек вносит синдром артериальной гипертензии, являющийся причиной ускоренного развития хронической почечной недостаточности и сердечнососудистых осложнений. Следует отметить, что согласно статистическим данным, в общей структуре инвалидности хронические заболевания почек составляют около 1,5%, а среди лиц, признанных инвалидами впервые (инвалиды I и II групп), на их долю приходится около 60%) [2]. При этом гломерулонефрит является наиболее частой причиной развития хронической почечной недостаточности [36,108,135]. По суммированным данным Европейских центров диализа и трансплантации, частота первичного гломерулонефрита в структуре причин ХПН составляет 33,1% [2].
На долю нефрогенной артериальной гипертензии приходится около 4-5% от числа всех больных, страдающих гипертонией, а синдром артериальной гипертензии наиболее часто встречается при поражении гломерулярного аппарата почек (от 15 до 80% случаев) [94]. Артериальная гипертензия является ведущим фактором прогрессирова-ния нефропатий, ремоделирования сердечно-сосудистого русла при дан-
8 ной патологии и определяет прогноз заболевания, являясь причиной развития сердечно-сосудистых осложнений: ишемических атак, инфарктов и инсультов. Риск сердечно-сосудистой смерти в этой популяции больных выше риска прогрессирования хронической почечной недостаточности до терминальной стадии.[97,124]
К настоящему времени иммуно-морфологические аспекты патогенеза хронического гломерулонефрита достаточно полно охарактеризованы, однако существует целый ряд вопросов, касающихся механизмов формирования кардио-ренального континуума и связанных с ним сердечно-сосудистых катастроф у больных с патологией почек. Кроме того, мало изученным аспектом проблемы гипертонического варианта хронического гломерулонефрита является оценка эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов на показатели иммунного статуса и эндотелиальной функции.
В связи с чем в настоящее время внимание исследователей направлено на изучение механизмов формирования артериальной гипер-тензии при патологии почек, в частности, на рассмотрение взаимосвязи между иммунными и неиммунными процессами в развитии артериальной гипертензии у больных хроническим гломерулонефритом, включающих, в первую очередь, нарушения иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудистого русла и их роли в формировании кардио-ренального континуума. В этой связи перспективным представляется проведение исследований в этом направлении, что будет способствовать совершенствованию методов терапии артериальной гипертензии у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита. Все выше сказанное определило цель и задачи исследования.
9 Цель исследования
Изучение эффективности влияния терапии ингибитором ангиотен-зинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором рецепторов к ангиотензину II (телмисартаном) на иммунные нарушения и эндотели-альную дисфункцию у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.
Задачи исследования.
Охарактеризовать функциональное состояние эндотелия сосудистого русла у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита в зависимости от длительности и степени артериальной гипертензии.
Определить содержание провоспалительных (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-у) цитокинов и неоптерина в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита при различной длительности артериальной гипертензии и степени эндо-телиальной дисфункции.
Изучить сывороточную концентрацию противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-рі) цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гломерулонефритом при различной длительности АГ и степени эн-дотелиальной дисфункции.
Провести сравнительную оценку эффективности влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (зофеноприлом) и блокатором рецепторов ангиотензина II (телмисартаном) на показатели цитокинового статуса и эндотелиальной функции у больных гипертоническим вариантом ХГН.
Оценить эффективность влияния терапии зофеноприлом и телмисартаном на клиническую симптоматику и показатели почечной и кардиогемодинамики при гипертоническом варианте ХГН.
10 Научная новизна.
В работе впервые изучены особенности изменения цитокинового статуса у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с различной степенью эндотелиальной дисфункции. Установлено, что у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоци-темией, коррелирующие с выраженностью иммунной дисфункции. Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов. Установлено повышение в сыворотке крови больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФ-у), а также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-4, ТФР-рі). Показано, что наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса определяются у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции и длительностью гипертензивно-го анамнеза более 5 лет. Выявлено, что выраженность иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции определяют прогрессирование процессов ремоделирования сердца, нарушения почечной гемодинамики. Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии зофеноприлом и телмисартаном на иммунные нарушения и эндо-телиальную дисфункцию у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита показала сопоставимую противовоспалительную и органопротективную активность препаратов. Установлено, что комплексное применение зофеноприла и телмисартана сопровождается повышением результативности корригирующего влияния терапии на изучаемые показатели иммунного статуса и функциональной актив-
ности эндотелия сосудистого русла.
Практическая значимость.
Проведенные исследования показали, что одним из механизмов прогрессирования эндотелиальной дисфункции у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита являются нарушения иммунного статуса. Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита антигипертензивных препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиаль-ную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной активности зофено-прила и телмисартана показали наличие сопоставимого корригирующего действия препаратов на эндотелиальную дисфункцию, иммунные нарушения, более выраженного при длительности гипертензивного анамнеза менее 5 лет. Установлено, что у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита длительностью более 5 лет, с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции для достижения противовоспалительного, вазопротективного и органопротективного действия следует использовать комплексную терапию зофеноприл+телмисартан. Основные положения, выносимые на защиту.
У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита прогрессирование эндотелиальной дисфункции сопряжено с нарастанием активности иммунного воспаления.
У больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита имеет место прямая взаимосвязь между тяжестью эндотелиальной дисфункции и нарушениями цитокинового статуса.
Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция являются механизмами формирования кардио-ренального континуума у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита.
Монотерапия зофеноприлом и телмисартаном обладает сопоставимым по эффективности противовоспалительным и вазопротек-тивным действием, более выраженным при длительности заболевания менее 5 лет.
Назначение комплексной терапии зофеноприл+телмисартан повышает результативность коррекции иммунных нарушений, эндоте-лиальной дисфункции, почечной гемодинамики, ремоделирования миокарда у больных гипертоническим вариантом хронического гломеруло-нефрита со П-Ш ст. эндотелиальной дисфункции.
Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ 24 марта 2006 года (Курск, 2006), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006г.), 69-72 Итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005-2007 гг.), Итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2006-2007), II международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008г.), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии Курского государственного медицинского университета.
13 Внедрение в практику.
Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе нефрологического отделения Курской областной клинической больницы, терапевтических отделений МУЗ ГБ СМП, поликлинике МУЗ ГБ №1, МСЧ №125 г. Курчатова, Черемисиновской ЦРБ. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, терапии ФПО Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 176 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 282 литературных источника, в том числе 128 отечественных и 154 иностранных. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 18 рисунками.
Публикации.
Основное содержание работы изложено в 13 печатных работах в центральной и региональной печати, в т.ч. в изданиях, рекомендованных ВАК.
![Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4469/204233.png "Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] Бочарова Ксения Александровна")
