Содержание к диссертации
СТР.
Введение -6-
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Роль гипоксии в генезе геморрагического шока и ишемии -10-
миокарда
1.2 Применение кровезамещающих растворов и -22-
антигипоксантов при геморрагическом шоке и ишемии миокарда
Глава 2. Материалы и методы исследований
Геморрагический шок у кроликов и собак -46 -
Ишемия миокарда у крыс -59 -Глава 3. Изучение лечебной эффективности препарата
«Конфумин» при инфузионной терапии геморрагического шока у кроликов
Системная гемодинамика, кислородный режим организма, - 63 -кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм в митохондриях печени при геморрагическом шоке у кроликов
Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -70-кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при лечении шока полиглюкином с конфумином
Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -81-кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при лечении шока волекамом с конфумином
Глава 4. Изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» на модели геморрагического шока у собак
Системная гемодинамика, кислородный режим организма, -89-кислотно-основное состояние при инфузионной терапии геморрагического шока
Состояние окислительного метаболизма в митохондриях -96-
миокарда собак при геморрагическом шоке и лечении полиглюкином в сочетании с конфумином
4.3 Сократительная функция миокарда при инфузионной терапии геморрагического шока Глава 5. Изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» при ишемии миокарда у крыс
5.1 Влияние препарата «Конфумин» на течение ранних
постокклюзионных аритмий при ишемии миокарда
в эксперименте
5.2 Влияние препарата «Конфумин» на показатели
энергетического обмена в миокарде крыс после перенесенной
ишемии сердца
Заключение
Выводы
Список литературы
Список обозначений и сокращений:
CTK - системный транспорт кислорода
ЦВД - центральное венозное давление
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиограмма
BE - сдвиг буферных оснований
Са2+ - кальций
CoQ - кофермент Q (убихинон)
Hb - гемоглобин
ЕЬуОг - оксигенация венозной крови
НЬаОг - оксигенация артериальной крови
Ht - гематокритный показатель
L V(dp/dt)IIT- индекс изоволюметрической сократимости левого желудочка
К+ -калий
Na+ - натрий
SB - стандартный бикарбонат
V02 - общее потребление кислорода
Vo - скорость дыхания на эндогенных субстратах окисления
Vc - субстратное дыхание
Уз - активное дыхание
V4 - отрегулированное дыхание
РССЬа - напряжение углекислого газа
PVC>2 - напряжение кислорода в венозной крови
РаОг - напряжение кислорода в артериальной крови
pHv - рН венозной крови
рНа - рН артериальной крови
Q02 - системный транспорт кислорода
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Одним из важнейших направлений современной медицины является совершенствование комплексного лечения шока и кровопотери, а также гипоксических состояний различного генеза. По данным ВОЗ, летальность при этих состояниях нередко превышает 30% (42,81,82). Увеличение числа чрезвычайных и экстремальных ситуаций в нашей стране и за рубежом, возрастающий травматизм в очагах массового поражения определяют необходимость использования инфузионно - трансфузионной терапии (ИТТ), направленной на коррекцию целого комплекса патологических изменений, возникающих в организме при шоке и кровопотере (178,234,236).
Важнейшим фактором патогенеза различных критических состояний организма (шок, кровопотеря, инфаркт миокарда, инсульты и др.) является гипоксия, которая приводит к выраженным расстройствам функционирования энергетических систем клетки (124,125,133,138). Они проявляются в развитии дефицита субстратов окисления, обусловленного гипогликемией и блоком гликолиза; нарушениями функции митохондрий, в том числе, разобщением окисления и фосфорилирования и деструктивными изменениями в митохондриальных мембранах.
Эти нарушения нередко играют ведущую роль в развитии необратимых изменений при экстремальных состояниях. Между тем использование кристаллоидных и коллоидных кровезаменителей, несмотря на улучшение кровообращения, и кислородного режима организма, не обеспечивает восстановление клеточной энергетики, в частности, не приводит к нормализации окислительного метаболизма и восстановлению структуры и функции митохондрий.
В условиях значительного и длительного кислородного голодания для предотвращения развития необратимой стадии шока или для ликвидации
наступающих необратимых изменений в организме необходимо применение комплексных полифункциональных гемокорректоров, которые, наряду со способностью восстанавливать системную гемодинамику и микроциркуляцию, улучшать реологические свойства крови, могли бы существенно корригировать энергетический обмен на уровне клетки. Это обуславливает необходимость разработки оригинальных комплексных инфузионных сред на кристаллоидной и коллоидной основе с включением антигипоксантов биоэнергетического действия (89,136).
Исследования по изысканию эффективных антигипоксантов биоэнергетической направленности показали перспективность включения в состав инфузионных сред соединений из числа субстратов цикла Кребса -фумарата и сукцината. В результате были созданы кристаллоидные кровезаменители, содержащие фумарат (мафусол) либо сукцинат (реамберин), а также до настоящего времени единственный применяемый в клинической практике коллоидный кровезаменитель полифункционального действия, содержащий фумарат натрия - полиоксифумарин.
Все указанные препараты в настоящее время успешно используются в медицинской практике (139,188,190). Однако применение этих растворов при патологии, развивающейся на фоне нормоволемии (инфаркт, инсульт, черепно-мозговая травма и др.) в оптимальных дозах затруднено из-за больших объемов инфузируемой жидкости. Создание препарата, содержащего концентрированный раствор антигипоксанта из числа субстратов цикла Кребса, позволило бы вводить антигипоксант в терапевтических дозах, но в малом объеме.
С учетом вышеизложенного в РосНИИ гематологии и трансфузиологии был создан новый инфузионный раствор, представляющий собой концентрированный раствор антигипоксанта из числа субстратов цикла Кребса - фумарата натрия. Новый лекарственный препарат получил название «Конфумин».
Целью настоящего исследования явилось изучение лечебной эффективности препарата «Конфумин» при инфузионной терапии геморрагического шока и оценка кардиопротекторного действия препарата при ишемии миокарда в эксперименте.
Задачи исследования:
Изучить влияние препарата «Конфумин» на системную гемодинамику, кислородный режим организма, кислотно-основное состояние и окислительный метаболизм при инфузионной терапии геморрагического шока в опытах на кроликах и собаках.
Провести оценку антиаритмического действия препарата «Конфумин» при экспериментальной ишемии миокарда в опытах на крысах.
Оценить влияние препарата «Конфумин» на метаболизм ишемизированного миокарда в опытах на крысах.
Научная новизна исследования.
В результате проведенных исследований была впервые определена возможность повышения эффективности лечения геморрагического шока при использовании в программах инфузионно-трансфузионной терапии нового инфузионного раствора - конфумина. Доказано влияние фумарата натрия- основного фармакологического компонента конфумина на восстановление биоэнергетической функции митохондрий миокарда при геморрагическом шоке. Устранение энергетического дефицита миокарда способствовало нормализации системной гемодинамики, кислородного режима и кислотно-основного состояния организма животных. На модели ишемии миокарда у крыс выявлено кардиопротекторное действие конфумина.
Практическая ценность.
Проведенные исследования лечебной эффективности конфумина в эксперименте являются необходимым этапом программы создания
инфузионного антигипоксанта - конфумина. В Комитете по Этике была получена Рекомендация на проведение клинических испытаний конфумина (протокол №76 от 25.04.06г). Получено заключение Института госконтроля лекарственных средств (НЦ «ЭСМП») по результатам фармацевтического анализа образцов конфумина, наработанного для клинического изучения (№3742/06БХ 02.08.06г.). Протокол клинических исследований конфумина направлен на утверждение ФГУ НЦ «ЭСМП» (вх. №РХ-43148 от 25.10.06г) для получения Разрешения на клинические испытания препарата.
Основные положения диссертации выносимые на защиту:
Препарат «Конфумин» при экспериментальном геморрагическом шоке улучшает показатели системной гемодинамики, кислородного режима организма, кислотно-основного состояния крови и окислительного метаболизма в митохондриях печени.
Конфумин восстанавливает функцию сердца при геморрагическом шоке.
Препарат «Конфумин» повышает лечебную эффективность кровезаменителей (волекам, полиглюкин, реополиглюкин) при геморрагическом шоке в эксперименте.
Конфумин обладает антиаритмическим действием и нормализует энергетический метаболизм ишемизированного миокарда.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения и выводов, списка литературы. Библиография включает 293 источника. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей, 10 рисунками.
