Введение к работе
Актуальность проблемы
Переливание крови – сложная лечебная процедура, способная при правильном применении значительно улучшить самочувствие пациента и спасти ему жизнь (Токарев Ю.Н. и соавт., 2001). За последние десятилетия трансфузиология стала наукой комплексной и междисциплинарной. Развитие трансфузиологии идет по пути повышения компетентности, качества, эффективности и безопасности переливания крови (Goodnough L.T., 2003). Совокупность знаний и опыта, полученных человечеством в результате многочисленных исследований, требуют сегодня относиться к каждой гемотрансфузии, как к «операции трансплантации живой ткани организма» (Румянцев А.Г., 2004). Современные достижения в области трансфузиологии и изосерологии в основном позволяют обеспечивать безопасность и высокую эффективность гемотерапии (Гаврилов О.К., 1999).
Уровень безопасности реципиентов крови зависит от качества работы производственной трансфузиологии и уровня профессионализма клиницистов (Жибурт Е.Б., 2006). Комплексное использование всех доступных средств и методов повышения безопасности неизбежных гемотрансфузий позволяет минимизировать риски разнообразных вредных последствий (Покровский В.И., 2002).
Как известно, наибольший риск составляют гемотрансмиссивные инфекционные агенты, эффективность инактивации которых в компонентах и препаратах крови по-прежнему остается мировой проблемой. Не существует еще универсального метода, который поможет эффективно и безопасно обезвредить все известные и неизвестные инфекционные агенты в клеточных компонентах крови. Качественная лейкодеплеция рассматривается как возможность уменьшить количество биологических агентов, преимущественно содержащихся в лейкоцитах. Не дает в этом плане полных гарантий и самый строгий отбор и скрининг доноров. Эффективность каждого метода в повышении биологической безопасности ограничена, поэтому естественно стоит вопрос о целесообразности и рентабельности каждого из них (Callium J. , 2001; Голосова Т.В., 2003; Дашкова Н.Г., 2006).
Трансфузионная терапия является важной составляющей лечения пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями (Calaminus G., 1999; Finucane M.L., 2000). Трудно переоценить значение трансфузионной составляющей для осуществления интенсивной высокодозной полихимиотерапии, а для пациентов с геморрагическими заболеваниями она является базисной (Румянцев А.Г. и соавт., 2004).
С повышением выживаемости онкологических и гематологических пациентов, получающих миелоаблативные режимы полихимиотерапии и нуждающихся в интенсивной гемотрансфузионной поддержке, стала актуальной задача профилактики посттрансфузионной «реакции-трансплантат-против-хозяина» (РТПХ), единственным методом профилактики которой является облучение крови (Фрегатова Л.М, 2008).
Служба крови, как производитель, не заинтересованный в повышении себестоимости продукта, во всех государствах неохотно идет на дополнительные затраты. Поэтому в интересах пациентов-реципиентов чаще инициируют внедрение новых методик повышения биобезопасности клиницисты, а политики законодательными и финансовыми путями решают судьбу инновационных технологий с позиций общества (Bohn R.L. et al., 2004).
Экспертный анализ состояния педиатрической трансфузионной службы в ряде стран Европы, проведенный Европейским советом по трансфузиологии, выявил повсеместно растущий интерес к педиатрической трансфузиологии (Muller M.M., 2006). Ведется серьезная работа по отработке стандартов оказания трансфузионной помощи детям с разными видами патологии (Румянцев А.Г. и соавт., 2006). Задача оптимального трансфузиологического обеспечения лечебного процесса зависит от поставленных перед клиникой задач и специфики ее деятельности (Лазаренко М.И., 2008).
Для оптимизации лечебной работы и адекватного планирования развития практической онкогематологии необходим систематический анализ качества, эффективности, объемов, стоимости, биобезопасности трансфузионной поддержки новых технологий (Kasprison D. et al., 1987; Поддубная И.В., 2001, Bohn R.L. et al., 2004; Воробьев П.А. и соавт., 2007).
В практику работы органов здравоохранения все шире входит изучение и применение фармакоэкономических методов доказательной медицины (Бокерия Л.А., 2001; Воробьев П.А. и соавт, 2002; Индейкин Е.Н., 2004). Оценка экономических затрат на проведение различных методов лечения в самых разных областях медицины (в том числе и в педиатрии, гематологии, онкологии) является основой для планирования и финансирования учреждений здравоохранения (Connolly M., 1998; Kennady B.P., 1999; Авксентьева М.В. и соавт., 2004; Покровский В.И., 2005; Pereira A. et al., 2007).
С учетом отсутствия однозначных решений, по мере накопления опыта оказания высокоспециализированной помощи детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями, в Челябинском детском онкогематологическом центре (ЧДОГЦ) стали актуальными проведение анализа системы трансфузионного обеспечения, определение приемлемых технологий повышения биобезопасности гемотрансфузий, разработка путей внедрения новых достижений клинической и производственной трансфузиологии в практику с оценкой их эффективности и определение дальнейших перспектив работы в этом направлении.
Цель исследования - совершенствование системы качественного и безопасного трансфузионного пособия детям с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями на модели регионального детского онкогематологического центра.
Задачи исследования:
изучить объемы, структуру, стоимость заместительной гемотрансфузионной терапии в основных нозологических группах реципиентов регионального онкогематологического детского стационара за период с 1998 по 2007 гг.;
разработать, экономически обосновать и внедрить в клиническую практику мероприятия по повышению биобезопасности пациентов регионального детского онкогематологического центра, ставших реципиентами крови;
разработать региональную программу мероприятий по повышению биобезопасности гемотрансфузионного пособия при лечении детей с заболеваниями крови и злокачественными новообразованиями;
изучить влияние внедрений в работу ЧДОГЦ таких современных достижений производственной трансфузиологии, как препараты факторов свертывания крови (ФСК), гравитационная методика заготовки тромбоконцентрата (ТК), лейкодеплеция и др. на частоту посттрансфузионных реакций/осложнений;
апробировать и внедрить методику предтрансфузионного гамма-облучения клеточных компонентов крови в целях профилактики клинически значимой посттрансфузионной РТПХ у иммунокомпромитированных пациентов, разработать индикативный тест контроля эффективности метода;
провести фармакоэкономический анализ (ФЭА) эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе «стоимость/утилитарность», «анализ принятия решений» с моделированием риска развития посттрансфузионных реакций и осложнений при использовании различных по контаминации лейкоцитами гемотрансфузионных сред;
провести фармакоэкономический анализ региональной программы лечения пациентов с врожденными коагулопатиями (ВК) по профилактической схеме заместительной терапии ФСК.
Научная новизна
На основе междисциплинарных позиций показана необходимость системного подхода к решению проблем биобезопасности трансфузионного обеспечения пациентов на модели регионального центра детской онко- и гематологической патологии.
Впервые по мере внедрения инновационных методов производственной/клинической трансфузиологии, современных режимов заместительной терапии у больных с ВК и протоколов лечения онкогематологических больных в региональном онкогематологическом стационаре установлены изменения клинических параметров трансфузионного обеспечения пациентов.
На модели регионального центра методами доказательной медицины экономически обоснованы и внедрены технология гравитационной заготовки тромбоцитов для детей, получающих лечение по поводу онкогематологических заболеваний и профилактический режим заместительной терапии препаратами ФСК у детей с ВК.
В результате проведенных организационных мероприятий, применения альтернативных методик и программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, обеспечено повышение биологической безопасности заместительной терапии реципиентов.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ эффективности мероприятий клинической и производственной трансфузиологии по повышению биологической безопасности реципиентов, в том числе «моделирование рисков» развития посттрансфузионных реакций и осложнений, «стоимость/утилитарность» и «анализ принятия решений» при использовании различных по контаминации лейкоцитами эритроцитсодержащих трансфузионных сред (ТС),
Впервые в стране предложена и внедрена методика контроля степени инактивации донорских Т-лимфоцитов в гемокомпонентах после гамма-облучения на основе четырехцветной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D» на проточном лазерном цитометре BD FACS Canto II.
Практическая значимость
Впервые на базе областного регионального центра детской онкогематологической патологии систематизирован, фармакоэкономически обоснован и осуществлен на практике единый комплекс мер по повышению биобезопасности реципиентов гемокомпонентов на этапах их производства и применения, сделана оценка их эффективности, проведена динамическая оценка трансфузионного обеспечения пациентов центра за 10 лет (1998-2007 гг.).
В результате систематического проведения таких мероприятий по повышению биологической безопасности гемотрансфузионной терапии, как строгое ограничение показаний к трансфузиям, индивидуальный подбор компонентов крови, предпочтительное использование лейкоредуцированных эритроцитсодержащих ТС и ТК, потребление только карантинизованной плазмы, переход на применение препаратов ФСК для больных с ВК, использование стимуляторов гемопоэза и применение программ полихимиотерапии, снижающих гемотрансфузионную потребность, были минимизированы риски иммунологических и гемотрансмиссивных осложнений, количество посттрансфузионных реакций уменьшилось в 3,3 раза. Максимальное использование индивидуального подбора компонентов крови (по фенотипу, HLA и т. д.) позволило избежать случаев аллоиммунизации и иммунологических осложнений.
Применение методов фармакоэкономического анализа для обоснования внедрения новых дорогостоящих производственных и клинических трансфузионных технологий в регионе позволило на доказательной базе поднять на новый качественный уровень трансфузионную помощь детям с онкогематологическими заболеваниями, чем значительно повысить степень ее биобезопасности и получить экономию материальных и донорских ресурсов.
Результаты разработанной и осуществленной в ходе исследования региональной программы лечения препаратами ФСК детей с гемофилией по профилактической схеме заместительной терапии продемонстрировали медицинскую, экономическую и социальную эффективности последней (снижение инвалидизации и повышение степени физического и психологического комфорта пациентов, сокращение частоты и длительности госпитализаций, высвобождение специализированного коечного фонда, трудовых и донорских ресурсов и т. д.).
Как модель в процессе улучшения эффективности и качества оказания специализированной медицинской помощи в региональном детском онкогематологическом центре продемонстрирован междисциплинарный подход к решению проблемы трансфузионного обеспечения. Работа по клинической биобезопасности гемотрансфузий оказала влияние на производство гемокомпонентов в региональной службе крови, повышение их качества и инфекционной безопасности. Внедрение в ЧДОГЦ таких методик, как заготовка тромбоцитов методом непрерывного тромбоцитафереза на сепараторе клеток крови и полная замена криопреципитата на препараты ФСК, спровоцировало перевод ЧОСПК на компонентное донорство и прекращение производства криопреципитата в регионе. Это, в свою очередь, привело к значительной экономии и перераспределению донорских ресурсов.
Полученные величины среднегодовых показателей потребления гемокомпонентов из расчета на одного больного для всех нозологических групп пациентов региональных детских онкогематологических центров, позволили с учетом структуры и численности пациентов прогнозировать объемы потребления гемокомпонентов, планировать финансовые затраты и работу службы крови. Обобщение и анализ данных, полученных в ходе исследования, помогли разработать региональную программу перспективных мероприятий по повышению биобезопасности реципиентов. Пациенты, излеченные от онкогематологических заболеваний, свободные от гемотрансмиссивных инфекций, оказывают соответственное влияние на повышение показателей состояния здоровья населения в целом.
Положения, выносимые на защиту
1. Изменение структуры и объемов трансфузионной терапии при современном лечении онкогематологических заболеваний в региональном специализированном детском онкогематологическом стационаре за последние десять лет характеризуется снижением среднегодовых объемов потребления эритросодержащих сред и ростом потребления аппаратного ТК из расчета на одного пациента. Внедрение современных, альтернативных гемотрансфузиям, методик и применение высокотехнологичных трансфузионных сред на примере ЧДОГЦ позволило снизить величину донорской нагрузки на реципиента в 4 раза. Постоянное применение всего комплекса мер профилактики биологической, иммунологической и технологической безопасности в практике клинической трансфузиологии позволяет обеспечивать снижение частоты возникновения неблагоприятных последствий гемотрансфузий, что в конечном итоге отражается на состоянии здоровья популяции.
2. Применение стимуляторов гемопоэза в практике регионального детского онкогематологического стационара является частичной или полной альтернативой заместительной терапии гемокомпонентами: эритропоэтин - переливанию эритроцитов, G-CSF - применению концентрата лейкоцитов. Использование таких высокотехнологических ТС, как ТК, приготовленный методом непрерывного аппаратного тромбоцитафереза, препараты ФСК (в т. ч. рекомбинантные), иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения (ИГВВ) позволяет значительно повысить степень биологической безопасности реципиентов за счет высокой степени лейкоредукции и вирусинактивации.
3. Заместительная терапия препаратами ФСК в «профилактическом режиме» у пациентов с ВК в рамках реализации программы государственных гарантий и Постановления Правительства №682 от 17.10.2007 г. обеспечивает этой категории больных значительное повышение качества жизни.
4. Применение теории моделирования рисков при оценке различных аспектов биобезопасности трансфузий обосновывает клиническое использование лейкофильтрованных эритроцитсодержащих сред и аппаратного тромбоконцентрата.
5. В качестве биомониторинга эффективности инактивации иммунокомпетентных Т-лимфоцитов в облученных с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ компонентах крови может быть широко использована методика четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D», которая демонстрирует достоверную редукцию пула Т-хелперов (CD45+CD3+CD4+CD8- клетки) и Т-лимфоцитов с функциями естественных киллеров (CD45+CD3+(CD16+CD56)+ клетки) уже через 24 часа после гамма-облучения.
6. Для разработки программных мероприятий по обеспечению биологической безопасности в клинической трансфузиологии наиболее эффективно использовать методы фармакоэкономического анализа, как универсальный инструмент доказательной медицины.
Внедрение результатов
Результаты исследования внедрены в работу детской онкогематологической службы Челябинской области и ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови» (ЧОСПК), привело к организационным изменениям в работе и оснащении ЧДОГЦ и ЧОСПК, стало основой для разработки перспективного плана по работе трансфузионной службы.
В практику ЧДОГЦ внедрена заготовка тромбоцитов методом непрерывного донорского афереза на сепараторе клеток крови «COBE Spectra» фирмы «GAMBRO», США (акт внедрения).
Подготовлено и внедрено в педагогический процесс кафедры детских болезней и поликлинической медицины №2 Челябинской Государственной медицинской академии методическое пособие для последипломной подготовки врачей (УМО-221-Д от 18.04.06, акт внедрения).
В ходе исследования была фармакоэкономически обоснована с 2006 г. полная замена в регионе криопреципитата (КП) и свежезамороженной плазмы (СЗП) на препараты ФСК, внедрен и успешно осуществляется профилактический режим заместительной терапии при лечении детей с ВК.
С учетом полученных в исследовании средних показателей потребности в компонентах крови из расчета на одного пациента для разных нозологических групп и коэффициента реального удорожания ТС, отличного от инфляции, составлена калькуляция предстоящих объемов потребления компонентов крови и денежных затрат с учетом изменений численности и структуры коечного фонда ЧДОГЦ.
В практику ЧДОГЦ с целью профилактики посттрансфузионной РТПХ внедрено гамма-облучение гемокомпонентов на промышленной рентгеновской установке для облучения крови и ее производных «RADGIL» фирмы «GILARDONI», Италия (акт внедрения).
Подано рационализаторское предложение по биомониторингу эффективности инактивации с помощью облучения донорских Т-лимфоцитов в ТС для профилактики посттрансфузионной РТПХ методикой четырехцветной проточной лазерной цитометрии с «7-Amino-actinomycin D».
Апробация и публикации
Результаты проведенного исследования были освещены в следующих устных и стендовых докладах: на совместных конференциях кафедры детских болезней №2 ЧелГМА и сотрудников ЧОДКБ (Челябинск, 2004 и 2005)
; SIOP XXXVII Annual conferenсe – September 21-24, 2005 (Vancouver, Canada); Russian-American Conference in Hematology (Detroit – Saint-Рetersburg), June 21-23, 2006 (Санкт-Петербург);
на IV-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА» (Челябинск, 2006);
-
на Областных совещаниях трансфузиологов (Челябинск, 2006, 2007, 2008); на VI-ой Итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА» (Челябинск, 2008); на IV съезде детских онкологов России, 3-5 июня 2008 г. (Москва), 12th World Congress on Public Helth. – Istunbul, Turkey, April 27 – May 01, 2009; на IV Европейском конгрессе педиатров 6-10 июля 2009 г. (Москва).
По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ (из них в журналах, рекомендованных ВАК – 9), 3 методических пособия.
Работа выполнена в ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава» (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.), на базе Челябинского детского онкогематологического центра (заведующая – кандидат медицинских наук Башарова Е.В.) при ГЛПУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» (главный врач Гончаров И.А.).
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов в ФГУ «ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава», кафедр факультетской педиатрии и клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом социальной педиатрии ФУВ РГМУ, Российской детской клинической больницы 20 ноября 2008 года.
Структура и объем работы
Результаты проведенного исследования изложены в диссертационной работе объемом 329 страниц компьютерного текста. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список использованной литературы (557 источников), 67 приложений, список сокращений, иллюстрирована 43 таблицами и 67 рисунками.
