Введение к работе
Актуальность проблемы: За последние 15-20 лет удельный вес заболеваний вирусной, хламидийной, микоплазменной этиологии, их сочетаний с другими бактериальными и вирусными инфекциями (ассоциированные и моноинфекции) резко возрос на фоне успехов в борьбе с бактериальными и протозойними инфекциями. При этом необходимо отметить, что хронизация инфекционного процесса возникает в 50-70 % случаев (Борисенко К.К., 1997; Дмитриев ДА, 1990;СанориТ.М., 1996).
Среди хронических процессов мочеполовых органов, обусловленных этими моно- или ассоциированными инфекциями, которые ранее не представлялись патогенными, установлена этиологическая роль этих возбудителей и выявились атипичные, стертые, ннаппарантные формы и скрытое их носитель-ство (Дубенский В.В., 1999; Дорохина Г.И., 1986, Лихачева Т. с соавт., 1996;Львов Л.Д. с соавт., 1992; Прозоровский СВ. с соавт., 1995; Соколов Е.И., 1998; Санин АА. с соавт., 1986; СавельеваГ.М. с соавт., 1996; Тарасов НИ. с соавт., 1997; Хаитов P.M. с соавт., 1995).
Интерес изучения вызван прежде всего тем, что такие заболевания как урогеннтальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, вызывают 40-60% всей воспалительной патологии урогенитального тракта, при этом значительно нарушая состояние микробиоценоза влагалища, вызывая обильный рост условно-патогенной флоры (Алешкин ВА. с соавт., 2000; Кисина В.И. с соавт., 1996; Серебрянский Ю.Е. с соавт., 1999; Чередеев А.Н. с соавт. 1997).
Отмечено также, что указанные инфекции не оставляют после себя стойкого иммунитета, поэтому могут наблюдаться повторные реинфекции и рецидивы заболевания, которые протекают в клинически выраженной или инаппа-рантной форме (Лисин В.В. с соавт., 1988; Малышева З.В. с соавт., 1996, Ру-денко А.В, с соавт., 1997; Рубальский О.В. с соавт., 1998). Практически все эти инфекции возникают на фоне вторичного имуннодифицитного состояния и провоцируют его дальнейшее развитие, усугубляя течение заболевания (Дмитриев ГА. 1986; 1990; Делекторский В.В. с соавт., 1991; Ершов В.И., 1996; Козлова В.И. с соавт., 1995). При этом наблюдаются изменения клеточного, гуморального звеньев иммунной системы, недостаточность в системе фагоцитоза. Также определяется выраженное повреждение иммунокомпетеитных клеток слизистых оболочек, что проявляется в виде явлений дисбактериоза кишечника и нарушением микробиоценоза влагалища, что закономерно при хронической вирусно-бактериальной инфекции, и является показателем реактивности организма в целом (Савельева Г.М. с соавт.. 1996; Серебрянский Ю.Е. с соавт., 1999; Хмельницкий O.K. с соавт. 1983; Чернова ОА. с соавт. 1986). Наиболее часто выявляются смешанные урогенигальные инфекции, что изменяет течение, клинические проявления, увеличивает число воспалительных осложнений и затрудняет диагностику (Агакишев Д.Д., 1992; Балуянц Э.С. с соавт., 1988). Применение антибактериальных препаратов у больных с проявлениями нмму-юсупрессии, может приводить к формированию персистентных форм инфек-
ций (Гомберг М.А. с соавт., 1998; Дубенский В.В., 1999; Рубальский ОБ. с со-авт., 1998) и рецидивам болезни.
Нередко с поражения урогениталыюй сферы начинается спорадическая форма болезни Рейтера (БР). В последние годы БР стала диагностироваться у женщин и детей (Аснер Т.В. с соавт., 1996; Беневолинская Л.Л., 1977; Горячев Д.В., 1999). У больных БР выявляются бактерии, грибы и вирусы или их ассоциации, что усугубляет течение и ухудшает прогноз заболевания (Агабабова Э.Р., 1990; Красилина Н.А. с соавт., 1996; Копьева Т.Н., 1980; Сидельникова СМ. 1991).
Особого внимания заслуживают больные с урогениталыюй инфекцией на фоне аутоимунных заболеваний - ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита - болезни Бехтерева. В отношении этиологии болезни Бехтерева существуют данные о возможной роли инфекции (урогенной, кишечной) (Баринский Е.Ф. с соавт., 1986; Бажин Ю.А. с соавт., 1996; Пальцев М.А. с соавт., 1995; Пирогова В.И., 1996; Черных Т.М., 1996; Ярилин А.А., 1996; 1997; ЯльцеваН.В., 1995).
При ревматоидном артрите системный воспалительный процесс морфологически проявляется в характерных фазовых изменениях соединительной ткани и клеточных реакциях, которые рассматриваются как иммунные нарушения при данном заболевании. Присоединение хламидийной, микоплазмен-ной, вирусной и других урогенитальных инфекций у таких больных ведёт к усугублению клинического течения основного заболевания (Семенов Б.Ф. с соавт., 1993; Сигидин ЯЛ. с соавт.. 1994; Струков А.И., 1980).
Исходя из вышеуказанного, представляется актуальным поиск адекватных схем в диагностике, иммунотерапии и иммунореабилитации больных смешанными вирусно-бактериальными инфекциями затяжного течения, осложненными вторичным воспалительным процессом урогенитального тракта, а у части больных проявляющимися в виде гиперреактивного инфекционного синдрома с поражением суставов (группа пациентов с реактивным артритом герпетическо-хламидийной этиологии), а так же протекающими на фоне ревматической патологии (ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева).
Цель работы.
Оценить значимость иммунологических методов для диагностики урогенитальных инфекций и эффективность их лечения с применением иммунобиологических препаратов.
Задачи исследования.
1.Определить возможности иммунолабораторных методов диагностики в процессе лечения хронических, вялотекущих инфекций урогенитального тракта, осложненных экстрагениталыюй патологией.
2.Оценить роль общей и местной иммунокоррегирующей терапии в предупреждении рецидивов урогенитальных инфекций, и их осложнений.
3.Показать возможности восстановления общего иммунитета, микробиоценоза кишечника и влагалища при использовании разработанного метода сочетанной иммунокоррекдии.
4.Доказать необходимость иммунокоррегиругощей терапии в лечении хронических и персистирующих форм урогениталышх инфекций, отягощенных хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями суставов и органов малого таза.
Научная новизна. Разработан метод лечения хронических рецидивирующих, смешанных инфекций урогенитального тракта, осложненных экстра-генитальной патологией с применением современных методов иммунодиагностики, иммунотерапии и ішмунореабилитации на всех этапах проводимой терапии (Патент №2145631, приор, от 17.05.1999 г. «Способ лечения инфекционных заболеваний»).
Показано, что включение иммунотерапии иммуномодуляторами общего и местного действия в лечебные схемы при тяжелых формах смешанных вирус-но-бактериалшых инфекций урогенитального тракта, не поддающихся стандартной антибактериальной терапии, позволяет, наряду с восстановлением микробиоценоза кишечника и влагалища, активизировать инфекционный процесс, не провоцируя при этом аутоиммунных реакций.
Предлагаемая схема иммунотерапии позволяет сократить длительность приема антибактериальных препаратов с 10-14 дней до 5-10 дней.
Проведение лечения по предложенной схеме позволяет нормализовать клеточный иммунитет, в том числе и у больных с аутоиммунной патологией.
Обосновано, что критерием излеченности при хронических урогеииталь-ных инфекциях должно быть восстановление флоры кишечника и состояние микробиоценоза влагалища как мощного барьера на пути инфекции.
Показано, что глубина и выраженность нарушений в иммунной системе зависит от длительности течения инфекционно-воспалительного заболевания, с прогрессироваиием поражений в системе клеточного, а затем и гуморального иммунитета.
Практическая значимость. Предложена 3-х этапная схема лечения с применением иммунобиологических препаратов, позволяющая проводить успешное лечение смешанных урогенитальных инфекций, осложненных экстра-генитальной патологией, не вызывая симптомов гиперреакции у больных с аутоиммунной патологией, сократить прием специфических антибактериальных и противовирусных препаратов.
Показана значимость оценки иммунореактивности организма при хронических урогенитальных шіфекциях, иммунодиагностических тестов при выборе тактики лечения и реабилитации больных. Приведена интерпретация клинико-лабораторных, иммунологических показателей и их корреляции в процессе и после лечения, что позволяет повысить процент излечиваемое хронических смешанных осложненных инфекций, с новых позиций подойти к рассмотрению
этиопатогенеза, лечению хронических воспалительных заболеваний урогени-тального тракта у мужчин и женщин.
Обоснована необходимость коррекции нарушений микробиоценоза кишечника и влагалища при лечении вирусно-бактериальных инфекций урогени-тального тракта с целью создания стойкого местного и общего иммунореактив-ного фона и профилактики рецидивов заболеваний.
Пути практической реализации.
По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, которые отражают положения диссертационной работы.
Получен патент на изобретение № 2146531 «Способ лечения инфекционных заболеваний», приор, от 17.05.1999 г.
Разработанные методы иммунотерапии и диагностики, схемы лечения применяются в клинической практике кожно-венерологического диспансера № 7 г. Москвы.
Результаты диссертации включены в программу преподавания для студентов лечебного факультета кафедры клинической иммунологии МГМСУ и врачей по курсу ФПДО (факультет постдипломного образования) МГМСУ в разделе «Лечение и диагностика урогенитальных инфекций» (Акт о внедрении от 03.12.2001г). По данным материалам подготовлены к издательству методические рекомендации для студентов кафедры клинической иммунологии МГМСУ.
Основные положения диссертации изложены на заседаниях иммунологического общества МГМСУ; в материалах докладов на научных конференциях для сотрудников отделения ревматологии ГКБ №52 г. Москвы; урологического, венерологического, сифилидологического отделений КВД №7 г. Москвы.
Положения, выносимые на защиту.
-
Оценка иммунного статуса у больных хроническими смешанными инфекциями урогенитального тракта является необходимым объективным дополнительным диагностическим и прогностическим критерием.
-
Выраженность иммунологических нарушений определяется длительностью течения инфекционного процесса при урогенитальных инфекциях.
-
Выявлена корреляционная связь нарушений иммунного и интерферонового статуса, фагоцитарного звена иммунной системы с уровнем дисбактериоза кишечника и влагалища.
-
Разработанная лечебно-реабилитационная схема позволяет адекватно и качественно лечить и проводить реабилитацию больных смешанными вирусно-бактериальными инфекциями на фоне затяжного воспалительного процесса, в том числе на фоне аутоиммунных заболеваний.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, содержит результаты собственных ис-
следований с клиническими примерами, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 106 страницах машинописи, иллюстрирована 21 таблицами, 2 рисунками и 8 графиками. Указатель литературы содержит 115 источникоа
Клинический раздел исследования включает оценку данных анамнеза и объективного статуса 111 человек со смешанными вирусно-бактериальньши инфекциями урогенитального тракта, среди которых 57 женщин и 54 мужчины репродуктивного возраста от 23 до 48 лет. Больные опытной группы были разделены на 5 групп по полу и сопутствующей соматической патологии (воспалительные заболевания органов УГТ - циститы, уретриты, сальпингоофориты, простатиты; реактивные артриты и аутоиммунные заболевания - ревматоидный артрит, ревматизм, болезнь Бехтерева). В таблице 1 приведены данные распределения больных по группам с учетом пола, возраста, клинической характеристики. Все больные имели различные сочетания инфекций - от хламидийно-герпетических комбинаций до сочетаний в различном соотношении микоплазм, уреаплазм, ЦМВ, токсоплазм, трихомонад, гарднерелл. Таким образом, хлами-дийная, микоплазменная, уреаплазменная инфекции и вирус простого герпеса 1 и 2 типов определяются у всех больных, на остальные инфекции приходится от 63% до 88,3% случаев, сопоставимых как во всей группе, так и в каждой из 5 выделенных групп. У большинства больных определялось большое количество условно-патогенной флоры в посевах (стафилококки, стрептококки, грам-положительные кокки и др.) на фоне выраженной недостаточности нормофло-ры влагалища и кишечника.
Больные контрольной группы сравнения - те же пациенты, получившие ранее 2, в некоторых случаях 3, курса стандартной антибактериальной и противовирусной терапии с курсом иммунокоррекции препаратами тимомимети-ков. После возобновления клинических рецидивов инфекционно-воспалительного процесса и повторного обнаружения инфекционных агентов через 3-6 месяцев после окончания терапии был проведен анализ состояния иммулнореактивности этих больных с хроническим, торпидным течением уро-генитальных инфекций.
Такими же методами были обследованы 25 условно-здоровых людей (сопоставимых в численном отношении мужчин и женщин репродуктивного возраста), показатели которых служили критерием нормы.
Больным опытной группы была проведена терапия в соответствии с разработанным нами методом. Грибковая инфекция была пролечена до начала терапии противомикотическими препаратами. Больные с аутоиммунными заболеваниями (в стадии ремиссии на момент лечения) получали базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами в суппозиториях ректально или перорально в таблетированной форме.
Таблица 1.
Характеристика обследованных групп больных по полу, возраст}', сопутствующей соматиче-
ской патологии.
Тяжесть течения инфекционного процесса оценивалась наряду с клиническими критериями оценки, включающими длительность течения соматического заболевания, частоту обострений в течение года с курсами проведения антибактериальной терапии, количество госпитализаций, наличие или отсутствие осложнений, также оценку клинико-лабораторных характеристик, изучение состояния общей и местной резистентности организма, функционального состояния органов и систем организма (Агабабова ЭР., 1996; Domeika М.А. et al, 1994).
У пациентов с аутоиммунной патологией клиническое наблюдение за течением воспалительного процесса в органах урогенитальной сферы и опорно-двигательной системы осуществляли по общепринятым методикам под контролем общих анализов крови и мочи, а так же острофазовых показателей воспаления. Данные параметры определяли до, через 1 месяц от начала терапии и через 3 и 6 месяцев после окончания курса лечения на базе ГКБ № 70 (Спасо-Перовский госпиталь Мира и Милосердия) и на базе ГКБ № 52 г. Москвы. Всего выполнено 666 исследований. В этой же группе больных исследовались циркулирующие иммунные комплексы (фотометрическим методом исследования плотности) до, через 3 и 6 месяцев после лечения в иммунологической лаборатории при ГКБ № 70 г. Москвы.
Оценку состояния иммунной системы всех больных и группы здоровых доноров осуществляли на базе ГКБ № 70 (Спасо-Перовский госпиталь Мира и Милосердия) и ГКБ № 52 г. Москвы.
Определение численности субнопуляций лимфоцитов производили методом непрямой иммунофлюоресценции с моноклональными антителами
Концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Mancini et al. (1966).
Фагоцитарную активность нєйтрофилов определяли с использованием в качестве тест-микроба стандартной культуры Staphylococcus aureus (штамм 209) (И.В. Петров и соавг., 1984).
Интерфероновый статус определяли микрометодом в цельной гепарини-зированной крови по Ф. И. Ершову (Система интерферона в норме и при патологии. М, 1996., 239с).
Исследования проведены в три периода в контрольной и опытной группах - до, через 3 и 6 месяцев после лечения. Всего выполнено 666 исследований.
Циркулирующие иммунные комплексы определяли у 33 пациентов с аутоиммунной патологией фотометрическим методом исследования плотности.
Всего проведено 99 исследований до, через 3 и через 6 месяцев после лечения.
Изучение состояния вагинального микробиоценоза проводили бактериологическим исследованием женских половых органов. (Приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985г., «Унификация микробнологическик (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений»).
Всего обследовано 57 женщин. Исследования проводились до, через 3 и 6 месяцев после лечения.
Для изучения микробноценоза кишечника использовали бактериологическую диагностику с исследоганием фекалий. Учет результатов и определение степени дисбактериоза кишечника проводился в соответствии с методическими рекомендациями «Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника» (М. -1986г.). Всего проведено 333 исследования. Исследования проводились до, через 3 и через 6 месяцев после лечения.
Все бактериологические исследования проводились в КДЦ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского и НИИЭМ РАМН им. Н.Ф. Гамалеи.
Для идентификации возбудителей урогенитальных инфекций у мужчин и женщин исследовали цервикальный и уретральный соскобы методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в КДЦ МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского. Исследования были проведены у пациентов контрольной группы сравнения до, через 3 и 6 месяцев после лечения. В опытной группе исследования проводились до, через 1 месяц от начала и через 3 и 6 месяцев после окончания терапии. Всего проведено 777 исследований.
Параллельно исследовали сыворотку крови при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие антител к урогенитальным патогенам с использованием преимущественно тест-систем «Вектор-бест» (Россия) и «Хема-медика» (Россия). Исследования проведены в лабораториях КДЦ МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского и Кафедры клинической иммунологии
МГМСУ. Сыворотки крови всех 111 пациентов контрольной группы исследовались до, через 3 и 6 месяцев после лечения. В опытной группе исследования проводили до, через 1 месяц от начала и через 3 и б месяцев после окончания терапии. Всего проведено 777 исследований.
В проведенной работе были использованы синтетические и иммунобиологические иммунопрепараты, воздействующие на разные звенья иммунной системы на нескольких этапах лечения.
-
Иммуномодуляторы общего и местного действия: полиоксидоний (Имма-фарма, Россия), кипферон, суппозитории (ООО "Алфарм", МНИИЭМ им. Г. Н. Габричевского, Россия), милайф (Дижа, Россия);
-
Эубиотики общего и местного действия с целью коррекции дисбактериоза ЖКТ, гениталий: ацнлакт сухой, бифидумбактерин сухой, колибактерин сухой (Россия), ацилакт в свечах, бифидумбактерин в свечах (Россия);
-
йнтерфероны и препараты с интерфероногенной активностью: циклоферон («Полисан», Россия), виферон («БКИ», Россия), кипферон, суппозитории, милайф;
-
Антибиотики преимущественно группы макролидов и фторхинолонов фармацевтических фирм Генрих МАК (Германия), Плива (Хорватия), КРКА (Словения), Роше (Швейцария) и др., с сокращением курса длительности приёма антибиотиков от 14 до 7-Ю дней.
Лечение больных проводилось по оригинальной методике в три этапа. Патент РФ № 214631, приоритет от 17.05 1999 г.
Ряд разделов работы выполнен при участии соавторов: Алешкина В.А., Афанасьева С.С, Гришиной Т.Н., Рубальского О.В., Лариной В.Н., Афанасьева М.С., Алешкина А.В., Афанасьева Д.С., Дижи В.И.
Для математических расчетов динамики лабораторных показателей, корреляции полученных данных и оценки других результатов статистического анализа были использованы математические программы «Статистика 5.0, 6.0», графика «Ехсе1-98; Марченко Б. И. (под ред. д.м.н. Т. А. Кондратенко и д.м.н. И.П. Егоровой). «Здоровье на популяциошюм уровне: статистические методы исследования» (руководство для врачей). Таганрог, 1997г., С. 327-332. Примечание: значения абсолютных показателей клеточного иммунитета, приведенные в таблицах, соответствуют параметру 1:1000.
